absztrakt

a neuropeptidek sokféle biológiai hatást fejtenek ki, és több szabályozó funkciót közvetítenek, beleértve az összes szervrendszert. Modulálják az intercelluláris jelátvitelt a központi és perifériás idegrendszerben, valamint az idegi és endokrin rendszerek közötti keresztbeszélést. Valójában a neuropeptidek peptidhormonként működhetnek, amelyek szabályozzák a fiziológiai homeosztázist (pl., észlelés, vérnyomás, táplálkozási viselkedés, vízegyensúly, glükóz metabolizmus, fájdalom és stresszre adott válasz), neuroprotekció és immunmoduláció. Célunk itt leírni a neuropeptidek által az autofágia és molekuláris mechanizmusainak szabályozásában betöltött szerep közelmúltbeli előrehaladását, mivel egyre több bizonyíték utal arra, hogy az autofágiás folyamat diszregulációja különböző kóros állapotokhoz kapcsolódik, beleértve a neurodegenerációt, az anyagcsere-rendellenességeket és a rákot.

1. A neuropeptidek

a szekréciós peptidek az aminosavak rövid láncai, amelyek peptidkötéseken keresztül kapcsolódnak egymáshoz, amelyek elsősorban jelző molekulákként működnek állatokban. Az 1970-es években endogén peptidet találtak az idegsejtekben, majd bevezették a neuropeptidek kifejezést . Sok éves intenzív kutatás után általános egyetértés van abban, hogy a neuropeptidek széles körben elterjedtek a központi és perifériás idegrendszerben; általában kiegészítő jelként működnek a “klasszikus” neurotranszmitterek számára, hogy finomhangolják a neurotranszmissziót, ezáltal szabályozva a gerjesztés és a gátlás közötti egyensúlyt . A neuropeptidek lehetnek kosztoráltak, vagy alternatívaként más hírvivő molekulákkal, például egy vagy akár két kis klasszikus neurotranszmitterrel, különböző celluláris rekeszekben. Általános szabály, hogy amikor egy peptid és egy klasszikus transzmitter együtt létezik, az előbbi hosszú távú válaszokat, az utóbbi rövid távú szinaptikus eseményeket közvetít a célsejtekben. Mivel a neuropeptidek elsősorban a neuronokban és a gliasejtekben vannak jelen, de széles körben expresszálódnak a nem-idegsejtekben és szövetekben/szervekben, azaz az endokrin és az immunrendszerben, funkcióik a neuromodulátoroktól, a neurohormonoktól/hormonoktól és az immunmodulátoroktól a növekedési faktorokig terjednek . Ebben a forgatókönyvben a neuropeptidek a neurokrin, a parakrin, az autokrin és az endokrin modor révén az idegrendszer, az endokrin és az immunrendszer közötti keresztbeszélgetésben járhatnak el, ezáltal befolyásolva a posztszinaptikus sejteket és a nagy célterületeket; érdekes, hogy ugyanazok a peptidek különböző módokon vehetnek részt a celluláris kommunikációban. Kémiailag a neuropeptidek kevésbé összetett háromdimenziós szerkezettel rendelkeznek, és kisebbek (3-100 aminosavmaradék hosszú), mint a normál fehérjék, de nagyobbak, mint a klasszikus neurotranszmitterek. Jelenleg több mint 100 különböző neuropeptidet írnak le a sejtjelzés (http://www.neuropeptides.nl).

szinte az összes peptiderg receptor a heterotrimer G-fehérjéhez kapcsolt receptorok szupercsaládjába tartozik (Gpcr) , amelyeket 7 transzmembrán domén jelenléte jellemez; de van néhány kivétel, például az fmrfamid ionotróp receptora és két neurotenzin receptor . Érdekes, hogy a legújabb bizonyítékok megkérdőjelezik azt a központi tételt, miszerint a neuropeptidek által kiváltott GPCR aktivitás kizárólag sejtmembrán szinten származik . Általában több receptor altípusa van egy adott peptid ligandumnak, és sok természetben előforduló peptid nagyfokú promiszkuitást mutat a Gpcr-ek között .

2. Autofágia, rövid nézet

az autofágia egy evolúciósan konzervált membránfolyamat, amely részt vesz a sejtkomponensek helyettesítésében mind konstitutív, mind katabolikus körülmények között, amelyeken keresztül fontos szerepet játszik a sejtfunkciókban, beleértve a fejlődést, a gyulladást, az anyagcserét és az öregedést. Az autofágikus folyamat fiziológiás módon lebontja a citoplazmatikus alkotórészeket, fehérjéket, fehérje aggregátumokat és egész organellákat, amelyek autofágoszómákba kerülnek, amelyek aztán összeolvadnak a lizoszómákkal, hogy autolizoszómát képezzenek a lebomláshoz . Az autofágia szerepe azonban túlmutat a sérült elemek általános eltávolításán/újrahasznosításán számos specifikus homeosztatikus és patológiai folyamaton .

az autofágia legelterjedtebb formája a makroautofágia, amelyet általában egyszerűen autofágiának neveznek, amelyet olyan membránok jellemeznek, amelyek mérete fokozatosan növekszik, hogy kettős membránszerkezeteket (azaz autofágoszómákat) hozzanak létre. Ez három fő lépést foglal magában: iniciáció, magképződés és terjeszkedés . Az autofágoszómák felismerik és megkötik a sejtes rakományt, vagyis az organellákat, a citoszol kis részét vagy a fehérje aggregátumokat, amelyeket az autofágia adapterek címkéztek . A rakományt ezután a lizoszomális hidrolázok lebontják. A celluláris rakomány felismerése az ubiquitinációtól függhet, bár a nem szubiquitinált rakományt autofágia is törli . Az autofágiához vezető molekuláris jelátviteli út nagyon összetett és az autofágiához kapcsolódó gének (ATG-k) szabályozzák, amelyek közül sokat először élesztőből azonosítottak, amelyek az autofágoszómák kialakulásához kapcsolódnak. Az Atg-komplexeket számos jelátviteli út is vezérli, amelyek finomhangolják az autofágiát az autofágoszóma kialakulásának ütemének szabályozására. Különböző közelmúltbeli felülvizsgálatok széles körben beszámoltak az autofágikus folyamat részletes leírásáról és szabályozásáról .

az adatok megfelelő értelmezése érdekében az autofágiát több vizsgálattal mérnék, és idővel dinamikusan monitoroznák annak felmérése érdekében, hogy az autofágiás szubsztrátok elérték-e a lizoszómát/vacuolát, és hogy lebomlottak-e vagy sem . Például a mikrotubulushoz kapcsolódó protein 1 könnyű lánc 3 (LC3) fehérje, az atg8 élesztőfehérje homológja, valamint az autofágoszómák membránjaival való kapcsolata hasznos jelként jött létre az autofágia monitorozásához, mivel az autofágoszóma membránban jelen lévő LC3 felismeri a rakomány autofágikus receptorait/adaptereit . Az autofágia során az LC3-I (18 kDa) citoplazmatikus formáját fagofórokba toborozzák, ahol az LC3-II (16 kDa) proteolízissel és lipidációval jön létre A C-terminálison. Így az LC3-II képződés pozitívan korrelál az autofágoszómák számával . Az LC3 lipidációja és klaszterezése azonban mind az autolizoszomális érés indukciójának, mind elnyomásának eredménye lehet. Ebben a tekintetben az autofágia vizsgálatainak egyik kulcsfontosságú pontja, hogy különbség van az autofágikus elemek (az autofágoszómák/autolizoszómák száma vagy térfogata) megfigyelése és az autofágikus folyamat során fellépő autofágikus fluxus mérése között, mint például a lefoglalt és lebomlott rakomány mennyisége és sebessége .

kezdetben az autofágiát nem szelektív lebomlási mechanizmusnak tekintették, de most egyértelmű, hogy az autofágia szelektív formái fordulnak elő . A sejttípustól függően az autofágia indukálása vagy elnyomása védőhatást fejthet ki, és a megváltozott autofágia számos patológiához kapcsolódik, beleértve a rákot, az idegrendszeri betegségeket, a neurodegeneratív betegségeket, a fertőző betegségeket, valamint a metabolikus vagy endokrin betegségeket . Figyelemre méltó, hogy az autofágia elengedhetetlen az idegsejtek túléléséhez, mivel a bazális autofágia megakadályozhatja a rendellenes fehérjék felhalmozódását, amelyek megzavarhatják a neurodegenerációhoz vezető idegi funkciót . Az autofágia fontos az idegsejtek bonyolult architektúrájának és nem osztódó állapotának befogadására is ; az endokrin rendszeren belül az autofágia kritikus szerepet játszik az intracelluláris hormonszint szabályozásában, mind a szekréciós granulátumokat, mind a hormontermelő organellákat megcélozva .

3. Neuropeptidergikus rendszerek Autofágiában

itt kiemeltük azokat a legújabb eredményeket, amelyek információt szolgáltatnak a neuropeptid hatásairól az autofágia szabályozásában (1.táblázat), különös tekintettel a jelző tulajdonságaikra és a patofiziológiai szerepükre. Mivel a neuropeptidek elsősorban a központi idegrendszerben vannak jelen, de széles körben expresszálódnak és aktívak a nem-idegsejtekben és a perifériás szövetekben/szervekben, tevékenységükről a célpontok széles spektrumában számoltak be. Ez zavaró tényezőt is jelenthet, mivel a neuropeptidek sejtszinten gyakran nem rendelkeznek specifitással, mivel jeleiknek több funkciója van.

3.1. Hypophysis adenilát-cikláz-aktiváló polipeptid

a hipotalamusz neuronokról ismert, hogy számos neuropeptidet szintetizálnak, különféle központi és perifériás funkciókkal . Ezek közül az agyalapi mirigy adenilát-cikláz-aktiváló polipeptid (PACAP) a vazoaktív bélpeptid/szekretin/glukagon peptidcsalád tagja. Az idegrendszer PACAP működik, mint egy multifunkcionális peptid szabályozó neurotranszmisszió, hormonális szekréció, neuronális túlélés, neuroprotekció, neuroimmun válaszokat . A peptid is egy erős antiapoptotikus, gyulladáscsökkentő és értágító anyag.

megfigyelték , hogy a PACAP védő hatást fejt ki a Parkinson-kór (PD) állatmodelljeiben, amely egy krónikus és progresszív betegség, amelyet elsősorban a substantia nigra pars compacta dopaminerg neuronjainak szelektív elvesztése jellemez, ami a striatum dopaminhiányához vezet. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az autofágia diszregulációja kóros fehérjék és/vagy sérült organellák felhalmozódását eredményezi, amelyet általában megfigyelnek neurodegeneratív betegségek, beleértve a PD-t is, bár az autofágia ilyen diszregulációja a PD patológiájának oka vagy következménye továbbra sem tisztázott . Az LC3-II szintek emelkedettnek bizonyultak a substantia nigra pars compacta és az amygdala PD agymintákban; emellett a lizoszomális fehérjék csökkentek, ami arra utal, hogy összefüggés van az autofágia és a PD hibája között . Számos tanulmány mind in vitro, mind in vivo állatmodellekben arról számolt be, hogy az autofágia aktivátorok alkalmazása csökkenti a dopaminerg neurodegenerációt, támogatva az autofágia modulátorok lehetséges terápiás hatásait a PD-ben, bár más kutatások is beszámolnak az autofágia lehetséges káros szerepéről . Érdekes, hogy az autofágia inaktiválása az atg7 autofágia gén törlésével az állatokat PD-szerű patológiára hajlamosítja . Ezzel szemben a közelmúltban kimutatták, hogy az Atg7 upregulációja növeli az autofágiát, és káros a dopaminerg neuronok túlélésére . Az Atg7 termékei elengedhetetlenek az LC3 aktiválásához (lipidálásához). A PD és a PACAP in vitro és in vivo kísérleti modelljei nemcsak antiapoptotikus , hanem antiautophagiás tulajdonságokat is mutattak, mivel csökkentették az autophagikus vakuolképződést és a lipidált LC3 szinteket, valamint az autophagosomalis cargo protein P62 expresszióját, amely az LC3 és az ubiquitinált szubsztrátok közötti kapcsolatként szolgál. A PACAP támogatta a helyes mitokondriális funkciót is a meghalásra elkötelezett idegsejtekben, ami arra utal, hogy védő szerepe van a PD által kiváltott aberráns mitofágia során.

3.2. P anyag

A p (SP) anyag a tachykininek családjába tartozik, amely magában foglalja a neuronokban és a nemneuronális sejtekben, valamint a neminnervált szövetekben expresszált neuropeptideket . Több szerepe között az SP-t a közelmúltban fokozott autofágiával társították a krónikus pszichológiai stressz állapot egérmodelljeiben . Különösen az SP növelte az lc3-II és a beclin-1 bőrszintjét, amely az atg6 élesztő emlős ortológusa, amely részt vesz az autofágoszóma kialakulásában és érlelésében . Az SP-ről azt is kimutatták, hogy aktiválja a hiperaktív hólyag afferens jelzését az LC3-II által közvetített autofágia . Ezek az eredmények azonban továbbra is ellentmondásosak, mivel az autofágoszóma forgalmát nem vizsgálták.

3.3. Agouti-rokon peptid és Proopiomelanokortin peptidek

Az egyes hipotalamusz neuronális populációk szabályozhatják a test homeosztázisát, a neuroendokrin kimeneteket és a táplálkozási viselkedést . Különösen a hipotalamusz íves magjának neuronjai szabadítanak fel specifikus neuropeptideket, amelyek szabályozzák az etetést. Néhányuk növeli az élelmiszer-bevitelt, például az orexigenic agouti-related peptid (AgRP); mások az etetés szuppressziójában hatnak, mint az anorexigén proopiomelanokortin (POMC), amelyet a POMC neuronok szintetizálnak.

számos bizonyíték utal arra, hogy az autofágia szerepet játszik a táplálékfelvétel és az energiaegyensúly neuropeptidergikus szabályozásában, és hogy a hipotalamusz autofágia szabályozása hatékony beavatkozássá válhat olyan körülmények között, mint az elhízás és a metabolikus szindróma. Az Atg7 elvesztése az AgRP neuronokban csökkentette az AgRP szintjét, az élelmiszerbevitelt (különösen az éhgyomorra adott válaszreakciót) és az adipozitást . Ezzel szemben az Atg7 deléciója a POMC neuronokban növelte a táplálékfelvételt és a testtömeget . Hasonló eredményeket kaptunk Atg12, de Atg5 hiányában . Ezen túlmenően az autofágia szelektív elvesztése (azaz az Atg7 elvesztése) a POMC neuronokban csökkentette a melanocita-stimuláló hormon szintjét (a POMC aktív származéka), növelte a testtömeget, és növelte az adipozitást és a glükóz intoleranciát, amely valószínűleg szabályozza az energiaegyensúlyt . Ezek a metabolikus károsodások a P62-pozitív aggregátumok felhalmozódásával és a POMC-tartalmú axonális vetületek érésének megzavarásával jártak együtt . Nemrégiben kimutatták, hogy az alacsony glükóz-hozzáférhetőségnek kitett hipotalamusz sejtvonalakban az AUTOFÁGIÁT a protein-kináz AMPK aktiválásával indukálták, amely szabályozza a rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontját , amely az autofág folyamat egyik legfontosabb upstream inhibitora, amelyet csökkent POMC expresszió követ . Érdekes, hogy az AMPK leütése a magas zsírtartalmú étrenddel táplált egér hipotalamusz íves magjában csökkentette az autofágikus aktivitást és a megnövekedett POMC expressziót, ami a táplálékfelvétel és a testtömeg csökkenéséhez vezetett . Ennek megfelelően az adrenokortikotropin hormon POMC-eredetű termelésének károsodása korrelált az endoplazmatikus retikulum stressz és autofágia indukciójával a szacharózban gazdag étrenddel kezelt patkányok agyalapi mirigyében; figyelemre méltó ezeket a hatásokat megfordítja a mérsékelt testmozgás, amely jótékony szerepet játszik az inzulinrezisztenciában . Ezek az adatok együttesen bizonyítják, hogy a POMC/AgRP neuronokban az autofágia szükséges a normális anyagcsere-szabályozáshoz, az idegi fejlődéshez és az etetés szabályozásához.

3.4. Neuropeptid Y

a tápanyaghiány (vagy a kalória restrikció) stimulálhatja az autofágiát és az OREXIGÉN peptid neuropeptid Y-t (NPY) a hipotalamusz és a kortikális neuronokban . Az NPY az egyik leggyakoribb neuropeptid az agyban, és (az Y1-től 6-ig terjedő receptorokon keresztül) fontos szerepet játszik számos fiziológiai funkcióban, mint például a táplálékfelvétel, az energia homeosztázis, a cirkadián ritmus, a megismerés, a stresszválasz, a neurogenezis és a neuroprotekció .

egér hypothalamus neuronális sejtvonalában és patkány differenciált hypothalamus idegsejtekben az NPY növelte a neuronális autofágikus fluxust, amint azt az lc3-II forgalom elemzése, a p62 csökkenése, valamint az autofagoszómák és autolizoszómák számának növekedése mutatja . Ezt a hatást az Y1 vagy Y5 receptorok aktiválása gyakorolja. Az autofágia NPY általi indukciójához kapcsolódó jelátviteli út különböző protein kinázok, köztük PI3K, ERK1/2-MAPK és PKA aktiválódásával járt. Az NPY által indukált autophagikus fluxus stimulációt egerekben hypothalamusban igazolták az NPY in vivo túlexpressziójával az íves magban . Sőt, patkány kérgi neuronokban az NPY stimulálja az autofágiát (azaz az LC3-II növekedését és a p62 expresszió csökkenését), valószínűleg az mTOR aktivitás gátlásán keresztül . A magas zsírtartalmú étrenddel táplált egerekben az AMPK aktivitás deléciója a hipotalamusz íves magjában csökkentette az autofágiát és az NPY expressziót, ezáltal csökkentve a táplálékfelvételt és a testtömeget . Ennek megfelelően a hipotalamusz sejtvonalakban az AUTOFÁGIÁT az AMPK protein kináz aktiválása, az mTOR jelátvitel modulálása és az NPY szint növelése révén indukálták .

mivel mind az autofágia, mind az NPY szintje az életkorral csökken, az autofágia elősegítésére és az NPY növelésére irányuló stratégiákat javasoltak, beleértve a kalóriakorlátozást, hogy védőhatásokat hozzanak létre, amelyek késleltetik a hosszú élettartamhoz kapcsolódó károsodásokat . A hipotalamusz autofágia modulálása szintén hatással lehet az elhízás és az öregedés metabolikus szindrómájának megelőzésére . Végül az NPY neuroprotektív hatást fejtett ki a 3-as típusú spinocerebelláris ataxia két egérmodelljének striatumában és kisagyában , amely betegség autofágiás defektusokkal jellemezhető. A szerzők tehát azt sugallták, hogy ez a művelet összefüggésben lehet a fehérje-clearance mechanizmusok, például az autofágia aktiválásával, annak ellenére, hogy további adatok kötelezőek e hipotézis alátámasztására . Összességében az NPY azon lehetősége, hogy késleltesse a neurodegenerációt autofágia stimulációval, mint stratégia a rendellenes, rosszul összehajtott fehérjék eltávolítására, amelyek neurodegeneratív betegségeket okoznak, érdemes részletesen megvizsgálni.

3, 5. Ghrelin és Leptin

a Ghrelin elsősorban a gyomorban termelődő és a szisztémás keringésbe kiválasztódó peptid. Különböző biológiai hatásokat mutat, mint például a táplálékfelvétel szabályozása, a gyomor-bél motilitása és az energia homeosztázis . Az adipokin leptin, a “jóllakottság hormon” egy zsírsejtek által előállított peptid, amely segít szabályozni az energiaegyensúlyt . A ghrelin, az” éhséghormon ” és a leptin akciók ellentétesek. Mindkét hormon neuropeptidként működik a hipotalamuszban, amely szabályozza az etetést.

a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a ghrelin csökkentette az egér májfibrózisát, és ez az esemény korrelál az LC3-II csökkenésével és a P62 expressziójának növekedésével a fibrotikus májszövetekben . Továbbá, a ghrelin elősegítette a cardiomyocyta túlélését és a méret fenntartását a szívműködési zavar során azáltal, hogy elnyomta a túlzott autofágiát, amint azt az LC3-II szint és az autophagikus vacuolák csökkenése bizonyítja. Ez a hatás párhuzamos az mTOR útvonal upregulációjával, amely valószínűleg AMPK-elnyomott és p38-MAPK-aktivált módon működik . Ezzel szemben a ghrelin stimulálta az inzulinszintet a diabéteszes egerek vázizmaiban, ezáltal helyreállítva az elnyomott mTOR-függő autofágiát . Ennek megfelelően a humán petefészek epitheliális carcinoma sejtekben a ghrelin gátolta az mTOR-t, fokozta az LC3-II szintet, következésképpen indukálta az apoptózist . Hasonlóképpen, a kalória restrikció alatt a ghrelin és az NPY szinergizálódik a patkány kérgi neuronjaiban, stimulálva az autophagikus fluxust az mTOR gátlásával . Mivel az autofágia zavar az öregedésben és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekben fordul elő, az NPY és a ghrelin autofágia aktivációra gyakorolt hatása terápiás potenciált jelez az öregedési folyamat késleltetésére. A kalória restrikcióra adott válaszként a növekedési hormon (GH) és a máj LC3-II emelkedett a vércukorszint fenntartása érdekében; a ghrelin elősegíti a GH szekréciót, ami arra utal, hogy a peptid antihipoglikémiás szerepe mechanizmusra utal éhgyomri, zsírszegény egerekben .

a közelmúltban az autofágia döntő szerepét jelentették a máj-és emlőrákos sejtek leptin-indukálta proliferációjában, mind in vitro, mind xenograft modellek alkalmazásával . Különösen a leptin okozta az autofágia és az autofágoszóma képződésének aktiválódását a p53/FoxO3 tengely upregulációja révén, ezáltal elősegítve a tumor növekedését és valószínűleg a tumor invázióját. Ezenkívül a leptinhiányos elhízott egerek májállapotát összefüggésbe hozták az autofágia blokádjával, bár az adatok ellentmondásosak, és hiányzik az autofágikus fluxus/autofágoszóma képződésének mérése . Érdekes, hogy az a tény, hogy a leptin autofágiát indukál és az elhízás patogenezisében hat, felveti annak lehetőségét, hogy az elhízás és a leptin termelés által okozott rák kialakulása összekapcsolódjon.

3.6. A szomatosztatin, az Orexin A és a gasztrin-felszabadító peptid

egyéb neuropeptidek feltételezhetően az autofágia modulációján keresztül szerepet játszanak a rák kialakulásában és progressziójában. A szomatosztatin vagy a szomatotropin felszabadulást gátló faktor (SRIF) egy kis peptid, amelyet klasszikusan a hipotalamusz GH legfontosabb endogén inhibitorának tekintenek . Az SRIF a központi és a perifériás idegrendszer számos régiójában jelen van, de a perifériás nem neuronális szövetekben is, például a gyomor-bél traktusban, az endokrin szervekben és az immunrendszer sejtjeiben . Funkcionálisan az SRIF neurotranszmitterként/neuromodulátorként működik, és gátló hatást fejt ki számos biológiailag aktív anyag szekréciójára . Az akromegália és a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok kezelésének jelenlegi alappillére a szomatosztatin-analógok . A közelmúltban felvetődött, hogy az akromegáliában szenvedő betegek srif agonistákkal végzett preoperatív kezelése fokozta az autofágiát és csökkentette a sejtproliferációt a GH-szekretáló adenomák ex vivo mintáiban . Különösen az SRIF-kezelés határozta meg a beclin-1 immunpozitivitásának jelentős csökkenését és az Atg-5 festődés növekedését, amely az LC3-II-t és az autophagosome képződést kiváltó tényező .

az Orexinek (vagy hipokretinek) hipotalamusz neuropeptidek, amelyek szabályozzák az izgalmat, az ébrenlétet és az étvágyat . Kimutatták, hogy az Orexin a indukálja az autophagikus vakuolák képződését, az LC3-II lipidációját és a beclin-1 expressziójának növekedését az emberi vastagbélrákos sejtekben . Az orexin a-indukálta hatások az ERK útvonal felszabályozásán keresztül jelentkeztek. Ezenkívül a gasztrin-felszabadító peptidnek nevezett bél neuropeptid és receptora neuroblastoma sejtekben expresszálódik, és elősegíti az angiogenezist, a tumorigenesist és a metasztatikus potenciált. Figyelemre méltó, hogy a fokozott mTOR-függő autofágia blokkolta az angiogenezist a gasztrin-felszabadító peptid lebomlása révén .

3.7. Angiotenzin II

az angiogén folyamat és a vascularis endothel státusz az angiotenzin II (Ang-II), egy perifériás hormon szerepét foglalja magában, amely az érszűkület révén növeli a vérnyomást. Az Ang-II neuropeptidként is működik a központi idegrendszerben, és részt vesz a neuronális diszfunkcióban .

különböző vizsgálatok azt sugallták, hogy az autofágia védő hatással van az Ang-II okozta érrendszeri károsodásokra, mivel képes eltávolítani a sérült mitokondriumokat és más sejtes organellákat. Például az emberi köldökzsinór endothel sejtekben az Ang-II indukálta a sejtek öregedését és apoptózisát, és növelte az autofagoszómák, az LC3-II és a beclin-1 expresszióját . Emellett az Ang-II növelte az autofágikus fluxust az érrendszeri simaizomsejtekben a mitokondriális reaktív oxigénfajok előállítása révén . A vesében az Ang-II növelte a podocita autofagoszóma számát és az autofagikus gének, például az LC3-II és a beclin-1 expresszióját a reaktív oxigénfajok létrehozása révén . Az autofágia tehát szerepet játszhat a proteinuria progressziójának megelőzésében is. Tenyésztett újszülött patkány kamrai cardiomyocytákban beszámoltak arról, hogy az Ang-II-stimulált cardiomyocyta hypertrophia szabályozta az lc3-II expresszióját, valamint az autophagikus vacuolák számát, valamint az ang-II által indukált autophagia hatások gátlását javasolták a patológiás myocardialis hypertrophia elleni védelem érdekében . Ebben a tekintetben meg kell jegyezni, hogy az Ang-II kettős szerepéről számoltak be az autofágia modulációval összefüggő szívelégtelenségben, mivel egyes szerzők szerint az autofágia aktiválása gyengítette az Ang-II által kiváltott hipertrófiát és fordítva .

3, 8. Az Intermedin, az Urokortin 1 és az agyi natriuretikus peptid

az Intermedin (vagy adrenomedullin 2) egy POMC-eredetű neuropeptid, amelyet a hipotalamusz, az agyalapi mirigy és számos perifériás szövet sejt termel, számos fiziológiai funkcióval . Az intermedin szerepe a miokardiális infarktus csillapításában magában foglalja az lc3-II növekedését az ischaemiás szívelégtelenség patkánymodelljében, bár az autofág dinamika továbbra sem tisztázott . Hasonlóképpen, az intermedin növelte a lipidált LC3 és autophagosome számokat az egerek és a tenyésztett sejtek hipertrófiás szívében a cAMP/PKA és az ERK1/2-MAPK utak aktiválása révén, ami a cardiomyocyták méretének és apoptózisának csökkenéséhez vezetett .

az Urokortin 1, a kortikotropin-felszabadító faktor családba tartozó 40 aminosav-peptid egy másik neuropeptid, amely az agy számos területén, de a periférián is felszabadul, beleértve a szívszövetet is . Különösen az urokortin 1 az egészségtelen szívben van szabályozva, kardioprotektív szerepe van . Figyelemre méltó, hogy a beclin-1 expressziójának csökkentésével csökkentette az ischaemia/reperfúziós sérülésnek kitett cardiomyocyták autofágiáját és sejthalálát . Ez a hatás magában foglalta a PI3K/Akt jelátviteli útvonal aktiválását, és nem igényelt ERK1 / 2-MAPK-t.

agyi natriuretikus peptid (vagy kamrai natriuretikus peptid) egy 32 aminosavból álló polipeptid, amelyet elsősorban a szív kamrái választanak ki a cardiomyocyták túlzott nyújtására adott válaszként, de a központi idegrendszerben is jelen van, ahol fontos neuromodulációs rendszert képvisel . Egy esettanulmány-vizsgálat egy 75 éves, nyílt szívelégtelenség nélküli férfival az agyi natriuretikus peptid megnövekedett plazmaszintjét mutatta, amely felelős lehet a szembetűnő autofágikus vakuolák jelenlétéért a cardiomyocytákban .

4. Következtetés

a jelenlegi konszenzus szerint az autofágia szerepe a sejthalál tekintetében elsősorban védő . Valójában a legtöbb sejtben az autofágia bazális szinten fordul elő, de kedvezőtlen körülmények között gyakran növekszik, hogy stresszrezisztenciát biztosítson és elősegítse a sejtek túlélését, mint fontos citoprotektív mechanizmust. Másrészt az autofágia magas vagy túlzott szintje indukálhatja az “autofágia sejthalál” kifejezést , amelyet a sejthalál leírására használnak, amelyet az autofágia gép . Amint azt itt áttekintettük, a közelmúltbeli megfigyelések, bár előzetesek, jelzik az endogén neuropeptidek szerepét az autofágia szabályozásában, amelyet tovább kell vizsgálni. Ez jobb ismereteket nyújthat az autofág folyamat molekuláris mechanizmusairól és funkcionális dinamikájáról, valamint patofiziológiájáról.

a neuropeptidek klinikai potenciálja jól ismert, és mondanom sem kell, hogy a peptiderg receptorok sokfélesége és a peptiderg transzmisszió jellemzői egyedülálló és fontos nyílásokat kínálnak specifikus új gyógyszerek kifejlesztéséhez . A neuropeptidek vizsgálata az autofágia biológiájában elősegítheti az autofágia alapú terápiás beavatkozások kialakulását, például a neurodegenerációt, az anyagcserezavarokat, a rákot és a különböző kórokozók által okozott fertőzést. Például az urokortinok és más endogén neuropeptidek, mint például a vazoaktív bélpeptid, az adrenomedullin, a kortikotropin-felszabadító hormon, a ghrelin és a melanocita-stimuláló hormon kimutatták, hogy antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkeznek a Trypanosoma brucei ellen, elősegítve az energikus anyagcsere-kudarcot, amely autophagic-szerű sejthalált vált ki .

az autofágia aktiválása terápiás előnyökkel járhat, bár vannak olyan körülmények is, amelyekben az autofágia indukciója lehetővé teszi a patogenezist . Kettős patofiziológiai szerepe miatt az autofágia intenzív vizsgálat tárgyát képezte annak érdekében, hogy jobban megismerje molekuláris mechanizmusát és új terápiás célokat fedezzen fel. Ebben a tekintetben az autofágia szempontjából releváns emberi betegségek kezelésében mind a farmakológiai aktivátorok, mind az autofágiás folyamat inhibitorai potenciális új gyógyszerjelöltek . Ebben az összefüggésben a neuropeptid rendszer izgalmas kihívást jelenthet.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy e cikk publikálásával kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.

köszönetnyilvánítások

ezt a munkát a “Ministero dell’ Arruzione, Universit ++ e Ricerca” (MIUR, PRIN2015) támogatásai támogatták Davide Cervia-nak.