háttér:
az ARDS évente körülbelül 150 000 embert érint az Egyesült Államokban. Annak ellenére, hogy 20 éve kutatják a szindrómát okozó mechanizmusokat, valamint a mechanikus szellőzés technológiájának számos fejlődését, a halálozás továbbra is meghaladja az 50 százalékot. Sok beteg fiatal, és az emberi élet tragikus elvesztéséhez hozzá lehet adni a társadalom költségeit, mivel ezek a betegek átlagosan 2 hetet töltenek intenzív osztályon, és több csúcstechnológiai eljárást igényelnek. A tüdőkárosodás elsöprő jellege miatt, miután megállapítást nyert, a megelőzés tűnik a leghatékonyabb stratégiának a kilátások javítására ebben az állapotban.
az alapkutatás számos gyulladásos utat azonosított, amelyek az ARDS kialakulásához kapcsolódnak. Az ilyen mediátorokat blokkoló szerek meghosszabbítják a tüdőkárosodásban szenvedő állatok túlélését, és néhányat teszteltek betegeken. A feltételezett mediátorok nagy száma és a tevékenységük blokkolásának sokféle módja miatt az új gyógyszerfejlesztés lehetősége szinte végtelen. Ez izgalmas kilátás, mivel az ARDS első hatékony farmakológiai kezelését képzeli el. Az előzetes klinikai vizsgálatok azonban ellentmondásos eredményeket mutattak, és sürgősen szükség van egy olyan mechanizmusra, amely hatékonyan és hatékonyan teszteli az új gyógyszereket az ARDS-ben.
az ARDS-ben szenvedő betegek kezelési tanulmányait három okból nehéz elvégezni. A bonyolult klinikai kép megnehezíti nagyszámú összehasonlítható beteg felhalmozódását egyetlen központban. Nincs megállapodás ezen kritikus betegek optimális támogató ellátásáról. A vizsgálati kritériumoknak megfelelő betegek közül sokan nem vesznek részt a vizsgálati protokollokban a betegség akut jellege miatt folyamat. Ezen okok miatt az ARDS-ben végzett terápiás vizsgálatok multicentrikus együttműködést igényelnek.
a kezdeményezés koncepcióját először a felnőtt légzési distressz szindróma Alapítvány és a tüdőbetegségek Osztályának munkatársai ülésén vitatták meg. Az amerikai Mellkasi Társaság 1992-es ülésén tartott, az ARDS egységes meghatározásairól szóló munkaértekezlet eredményei megerősítették a közösség ajánlását a Nemzeti Szív -, Tüdő-és Vérintézet részvételére az ARDS kábítószer-értékelésében. A kezdeményezés koncepcióját az 1992. szeptemberi Nemzeti Szív, Tüdő és vér Tanácsadó Testület hagyta jóvá. A pályázati felhívásokat 1993 októberében tették közzé.
tervezési elbeszélés:
várható, hogy a 12 éves időszak alatt több multicentrikus klinikai vizsgálatot fognak kidolgozni és végrehajtani. Egy 12 hónapos I. fázist szenteltek az infrastruktúra és a bizottsági struktúra tervezésének és fejlesztésének, valamint a protokollok fejlesztésének és prioritásainak. A IIa fázisban a személyzet képzésben részesül az adatgyűjtési eljárásokban, a betegeket pedig beíratják. További protokoll fejlesztés kezdődhet a későbbi vizsgálatokhoz. A IIb fázisban, miután az első vizsgálat utolsó betegei befejezték nyomon követési méréseiket, az adatokat felülvizsgálják, és az első vizsgálatot lezárják. A protokoll fejlesztése folytatódik a későbbi kísérletekhez. A III. fázisban végbemegy a végleges adatelemzés és a publikáció előkészítése.
1000 beteg beiratkozása az első ARDSNet protokollba, a” ketokonazol és Légzéskezelés akut tüdőkárosodásban/akut légzési distressz szindrómában ” (KARMA) 1996 tavaszán kezdődött. A KARMA a 6 ml/ttkg és a 12 ml/ttkg pozitív nyomású szellőztetés hatékonyságát értékelte az akut tüdőkárosodásban és ARDS-ben szenvedő betegek mortalitásának és morbiditásának csökkentésében. Felmérte továbbá a ketokonazol, egy tromboxán szintetáz inhibitor hatásosságát az akut tüdőkárosodásban és ARDS-ben szenvedő betegek mortalitásának és morbiditásának csökkentésében. A ketokonazol-kart az Adatfigyelő biztonsági Testület (Dsmb) állította le 1997 januárjában 234 beteg beiratkozása után. A ketokonazol nem mutatott semmilyen előnyt a túlélésben, a szellőzés időtartamában vagy a tüdőfunkcióban. A ventillátor kar a protokoll folytatódott Március 10-ig, 1999, és összehasonlította a magas (12 ml/kg) és az alacsony (6 ml/kg) árapály térfogatú szellőztetés hatékonyságát az akut tüdőkárosodásban és ARDS-ben szenvedő betegek mortalitásának és morbiditásának csökkentésében. A vizsgálat lélegeztetőgép-részét 10. Március 1999-én állították le a DSMB ajánlására, amikor az első 861 beteg adatai körülbelül 25 százalékkal kevesebb halálesetet mutattak a mechanikus lélegeztetőgépből kis, nem pedig nagy levegőt kapó betegek körében.
egy új gyógyszert, a lisofillint választottak ki a ketokonazol helyettesítésére a faktoriális tervezési szellőztetési protokollban. A lisofillin-vizsgálat (LARMA) 1998 februárjában kezdődött. A tanulmány a pentoxifillin analógja, a lisofillin hatékonyságát vizsgálta, amelyről kimutatták, hogy védelmet nyújt az oxidálószerek által közvetített szöveti sérülésekkel szemben, és elnyomja számos citokin mediátor termelését, amelyek felerősítik a gyulladásos folyamatot. A betegeket randomizálták a magas vagy alacsony árapály térfogatú szellőztető csoportba, valamint a lisofillin és a placebo közé. A lisofillin protokoll célja annak meghatározása volt, hogy a lisofillin korai beadása az akut tüdőkárosodás vagy az ARDS megjelenése után csökkentené a morbiditást vagy a mortalitást. A tanulmányt a Cell Therapeutics Incorporated támogatta. A vizsgálatot a DSMB 27. május 1999-én állította le, miután az eredményeket 221 betegen kapták meg. Nem volt hatással a mortalitásra, a szellőzésre vagy a szervi elégtelenségre.
A ” késői szteroid mentési vizsgálat (LaSRS): A kortikoszteroidok hatékonysága mentő terápiaként az akut légzési distressz szindróma késői fázisában” (LaSRS ejtik “Lazarus”) összehasonlította a kortikoszteroidok hatását a placebóval a késői fázisú (7 napnál hosszabb) ARDS kezelésében. A vizsgálat megállapította, hogy a kortikoszteroid, a metilprednizolon-nátrium-szukcinát alkalmazása súlyos ARDS-ben, amely vagy stabil, vagy 7 nap elteltével rosszabbodik, csökkenti-e a mortalitást és a morbiditást. Az elsődleges végpont a 60 napos halálozás volt. A másodlagos végpontok közé tartoztak a lélegeztetőgép-mentes napok és a szervi elégtelenség-mentes napok. A LaSRS-T 400 beteg befogadására tervezték, és 1997 tavaszán kezdték meg a toborzást. 1999 októberében a DSMB 200 betegre csökkentette a toborzási célszámot, mivel a jogosult betegek a vártnál kevesebbek voltak.
1999 novemberében a hálózat új vizsgálatot indított a lélegeztetőgép-vizsgálat folytatásaként, amelyet” alacsony árapály-térfogat és emelkedett kilégzési nyomás értékelése a tüdőkárosodás elkerülése érdekében ” (alveolusok). Ez a vizsgálat egy prospektív, randomizált, kontrollált multicentrikus vizsgálat volt, amelyben 549 beteg vett részt, és két betegcsoportot hasonlított össze. A betegeket randomizálták, hogy mechanikus lélegeztetést kapjanak alacsonyabb vagy magasabb PEEP – vel, amelyeket a PEEP és az inspirált oxigén frakciójának előre meghatározott kombinációinak különböző táblázatai szerint állítottak be. Az elsődleges végpont a 60 napos halálozás volt. A másodlagos végpontok közé tartoztak a lélegeztetőgép-mentes napok és a szervi elégtelenség-mentes napok. A vizsgálat véget ért, és eredményeket tettek közzé a július 22, 2004, számában a New England Journal of Medicine. Az eredmények arra utalnak, hogy akut tüdőkárosodásban szenvedő és ARDS-ben szenvedő betegeknél, akik mechanikus szellőztetést kapnak, amelynek árapály – térfogata 6 ml / testtömeg-kilogramm, és a belégzési plató-nyomás 30 centiméteres határértéke, a klinikai eredmények hasonlóak, függetlenül attól, hogy alacsonyabb vagy magasabb PEEP-szintet alkalmaznak.
A hálózati nyomozók kidolgoztak egy új protokoll tervét a pulmonalis artériás katéter (PAC) mint kezelési eszköz az ARDS-ben. Az új tanulmányt az FDA/NIH pulmonalis arteria katéter klinikai eredmények műhelyének ajánlásai késztették 1997 augusztusában, válaszul az orvosi közösség aggodalmaira a PACs klinikai előnyeivel és biztonságosságával kapcsolatban. Az új protokoll a folyadékok és katéterek kezelési kísérletében (FACTT) egy két-két faktoriális kialakítás, amely összehasonlítja a PAC-t vagy egy központi vénás katétert (CVC) kapó betegeket a két folyadékkezelési stratégia egyikével (konzervatív versus liberális). A randomizált, multicentrikus vizsgálatot 1000 beteg bevonására tervezték. Az elsődleges végpont a 60 napos halálozás. A másodlagos végpontok közé tartoznak a lélegeztetőgép-mentes napok és a szervi elégtelenség-mentes napok. Lásd NCT00281268 további információt erről a tanulmányról.
Albuterol versus Placebo az akut tüdőkárosodás (Alta) vizsgálatban: a II / III fázisú vizsgálat az aeroszolos béta-2 adrenerg agonista terápia (albuterol-szulfát) biztonságosságát és hatásosságát teszteli az akut tüdőkárosodásban szenvedő betegek mortalitásának csökkentésére. Fázisban az albuterol biztonságosságát az 5 mg-os dózisban összehasonlítjuk a sóoldattal körülbelül 100 betegnél. Az adag 2-re csökken.5 mg, ha a beteg túllépi a meghatározott pulzusszám-határértékeket. Ebből következően egy III. fázisú, placebo-kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálat körülbelül 1000 betegen hasonlította össze a 60 napos mortalitást és a lélegeztetőgép-mentes napokat a 28.napig a II. fázisú és placebo sóoldatban megállapított biztonságos albuterol dózis között.
új erőfeszítéseket kezdeményeztek a mintagyűjtés növelésére és az összegyűjtött beteganyagok felhasználására az ARDS patogenezis mechanizmusainak vizsgálatára. A citokinekkel és gyulladásos mediátorokkal kapcsolatos hipotézisek vizsgálata mellett a hálózat arra készül, hogy mintákat gyűjtsön az ARDS genetikai determinánsainak jövőbeli vizsgálataihoz. Az ARDSNet-et 2012 szeptemberéig meghosszabbították a klinikai vizsgálatok folytatására.