Bevezetés

2005 óta az intravitrealis anti–vascularis endothel növekedési faktor (VEGF) gyógyszer bevacizumab (Avastin); Genentech, USA) és jóváhagyás után a ranibizumab (Lucentis) (Genentech, San Francisco, CA, USA) és az aflibercept (Lucentis) (Lucentis) (San Francisco, CA, USA) és (aflibercept) szerek (Avastin) (Avastin) (Avastin) Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA) többféle retina érrendszeri rendellenesség kezelésére használják. Jelenleg a korral összefüggő makula degeneráció, a retina véna elzáródása miatti makula ödéma, a diabéteszes makula ödéma, a patológiás myopia miatti CNV, a másodlagos CNV-k és a koraszülés retinopátiája miatt jóváhagyott kezelési célok. Az aktív léziókban az injekciós időköz általában 4 hét, míg számos kezelési séma van használatban ennek a tartománynak a kiterjesztésére (pl.1-3 új gyógyszer, például brolucizumab (beovu); A Novartis, Bázel, Svájc) és az Abicipar pegol (Abicipar++, Allergan, Dublin, Írország) már jóváhagyásra került, vagy hamarosan jóváhagyásra kerül. A Brolucizumab (beovu) egy kis molekulatömegű humanizált egyláncú változó (scFv) antitest fragmens VEGF. Ez az új szer megköti és gátolja a VEGF-A három fő izoformáját (VEGF 110, VEGF 121 és VEGF 165). Ezenkívül megakadályozza a VEGFR-1 és VEGFR-2 receptor fehérjékkel való kölcsönhatást, ezáltal elnyomja az érpermeabilitást, az endothel sejtek proliferációját és a neovaszkularizációt. A brolucizumab a bevacizumabhoz képest nagyobb affinitással rendelkezik a humán VEGF-A iránt, és hasonló affinitással rendelkezik a ranibizumabbal. 8-12 hetente kell beadni.4 az Abicipar-Pegol nagyobb affinitással és hosszabb intraokuláris felezési idővel rendelkezik, mint a ranibizumab (>13 nap vs 7,2 nap). Ez arra utal, hogy ez az új gyógyszer hosszabb időtartamú és kevésbé gyakori injekcióként is alkalmazható terápiás szerként.5,6

az anti-VEGF kezelésre szoruló betegek száma az új indikációk és a népesség elöregedése miatt várhatóan drámaian megnő az elkövetkező években.7 a közelmúltban a DRCR.net az S protokoll vizsgálata a ranibizumab jóváhagyásához vezetett proliferatív diabéteszes retinopathia kezelésére.8 Mivel ezek a betegek átlagosan fiatalabbak, és még hosszabb kezelési ciklusokat igényelnek, mint a nedves AMD betegek, az érintett szemenkénti injekciók száma a jövőben tovább növekszik. Ennek eredménye a gyakori injekciók kumulatív kockázata.

A három jóváhagyott gyógyászati anyagot jelenleg négy különböző tartályban készítik el, tárolják és osztják szét. A Ranibizumab két lehetséges tartályban kerül forgalomba. Elsősorban az egyadagos injekciós üveget vezették be a piacra, amelyet röviddel a műtőben történő injekció beadása előtt fecskendőbe szívnak. 2013 óta egy előretöltött fecskendő áll rendelkezésre az Európai Unióban, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) is jóváhagyott 2016-ban. Közép-Európában az előretöltött fecskendő jelenleg a leggyakrabban használt fecskendő.9,10 a Brolucizumab és az aflibercept jelenleg eredeti ranibizumab formájában, egyadagos injekciós üvegben kerül forgalomba, amelyet közvetlenül az injekció beadása előtt fecskendőbe szívnak. A ranibizumabhoz használt előretöltött fecskendőt fogják használni a brolucizumab kezelésére Európában. 2019 augusztusáig a Regeneron bejelentette az előretöltött fecskendőt, amelynek 2019 végéig elérhetőnek kell lennie az Egyesült Államokban.11 A bevacizumabot még nem hagyták jóvá intravitrealis gyógyszerként. A gyártó várhatóan nem kér jóváhagyást. A bevacizumabot ezért nagyobb injekciós üvegekből veszik, amelyeket szisztémás kemoterápiára használnak és engedélyeznek, gyógyszertárak összetételével,majd több fecskendőbe töltik. Ezeket a fecskendőket a hűtőszekrényben kb. 2 C-től 8 C-ig terjedő C. C. C.-ig használat előtt12 (1.ábra). Elméletileg ezen feldolgozási lépések bármelyike (összetétel, utántöltés, véletlen fagyasztás és felolvasztás) fokozott kockázatot jelent az aggregátum és a részecske keletkezésére.

1.ábra példák három különböző intravitrealis injekciós fecskendőre. Bal: szűrő kanül és üveg aflibercept Braun fecskendő plugin 30g tű, középső: ranibizumab fecskendő luer lock 30g tű design, jobb: kis térfogatveszteség vegyület gyógyszertár 30G rácsos tű fecskendő.

az intravitrealis anti-VEGF gyógyszerek magas költsége miatt a gyógyszertárak világszerte elkülönítik ezeket a gyógyszereket annak érdekében, hogy az injekciós üvegek vagy fecskendők teljes hatóanyag-mennyiségét felhasználhassák. A jóváhagyott gyógyszereket tehát a lehető legkevesebb veszteséggel veszik ki a szállító-vagy injekciós tartályokból annak érdekében, hogy még alacsonyabb veszteségű fecskendőkben is elérhetővé tegyék a sebészek számára. A harmadik világ országaiban a bevacizumabot néha közvetlenül a szemészeti sebészek újracsomagolják, ami további kockázatokkal jár a szabványosítás és a szuboptimális körülmények hiánya miatt.

jelenleg nincsenek világméretű szabványok a fecskendő előkészítésében. A szennyeződések könnyen előfordulhatnak, és ez sok tényezőtől függ. Még az anti-VEGF injekció térfogata akár 25% – ig is változhat a különböző fecskendőrendszerek miatt, amint azt Loewenstein et al.13

Ez az áttekintés összefoglalja az anti-VEGF injekciók kockázati tényezőivel és mellékhatásaival kapcsolatos korábbi tanulmányokat és azok lehetséges megoldásait.

az intravitrealis injekciók lehetséges mellékhatásai

emelkedett intraokuláris nyomás

az intravitrealis injekció után gyakran előfordul az IOP rövid távú növekedése, ami a folyadék térfogatának az üvegtestbe történő befecskendezésével magyarázható.14,15 a leírt hosszú távú szembelnyomás-növekedést számos nagy tanulmány, esettanulmány és esettanulmány egyértelműen bizonyította, de a mechanizmust még nem sikerült véglegesen tisztázni. Első alkalommal Bakri et al16 a ranibizumab injekciók után hosszú távú szembelnyomás-növekedésről számolt be, amely négy betegből álló kis sorozatban orvosi kezelést igényelt, Kahook et al pedig hasonló eredményekről számolt be hat betegnél.17 az évek során számos más tanulmányt tettek közzé, amelyekben különböző számú beteg számolt be a bevacizumab, ranibizumab vagy aflibercept injekcióval történő kezelés után a hosszú távú szembelnyomás-növekedés prevalenciájáról.17-30

az egyik, a legtöbb beteggel végzett vizsgálat (az 1.és 2. nézet szerinti vizsgálati adatok retrospektív elemzése összesen 2457 betegtől) a ranibizumab-kezelés után szignifikánsan nagyobb szembelnyomás-növekedést mutatott, mint az aflibercept-kezelés után.31

2016-ban Zhou et al 5 randomizált kontrollos vizsgálat (RCT) metaanalízisét végezte 1428 beteg és 8358 beteg 17 nem RCT-ből.32 Az IOP tartós növekedésének kockázata a meglévő glaukómás betegek kizárása után magasabb volt, mint a meglévő glaukómás betegek kizárása után. Nem RCT-kben az emelkedett szemnyomás összesített prevalenciája 4,7% volt, függetlenül a diagnosztikai kritériumoktól. Zhou és munkatársai az emelkedett IOP összesített prevalenciáját 8,3% – ban találták, az IOP kritériumai 22 Hgmm felett és 5 Hgmm felett a kiindulási érték felett 2 látogatás során a nyomon követés során. Ezenkívül megmutathatják, hogy az intravitrealis anti-VEGF injekciók száma a tartós szemnyomás emelkedésének fokozott kockázatával jár (ebben a vizsgálatban több mint 29 injekció). Összefoglalva, Zhou kiszámította az emelkedett IOP kialakulásának 2-szeres kockázatát az anti-VEGF szerek ismételt intravitrealis injekciói után.32

sajnos az összes publikált tanulmány, amely az anti-VEGF injekciók utáni IOP-emelkedést értékelte, retrospektív módon értékelték, ezért korlátozott értékűek.

az anti-VEGF kezelés utáni klinikailag jelentős IOP-növekedés magyarázata érdekében számos hipotézist terjesztettek elő. Ide tartozik a trabekuláris háló mechanikai traumájának elmélete az injekciók által okozott visszatérő IOP csúcsok miatt, valamint a vizes humor kiáramlásának csökkenése a VEGF blokád miatt, amelyet valószínűleg a nitrogén-monoxid szintézis gátlása vagy szilikon mikrocseppek vagy nagy molekulatömegű fehérje aggregátumok által okozott gyulladás vagy elzáródás okoz.33-35 az anti-VEGF gyógyszerek lehetséges toxikus hatását a trabekuláris hálóra is feltételezték, de még a klinikailag alkalmazottnál sokkal nagyobb dózisok esetén sem a laboratóriumi vizsgálatok során nincs toxikus hatás.36

a különböző molekulaméretek (a bevacizumab molekulatömege 149 kDa, az aflibercept molekulatömege 115 kDa és a ranibizumab 48 kDa) szintén az intraokuláris nyomás emelkedésének okozói voltak. Ebben az elméletben feltételezzük, hogy az anyagok elsősorban hosszú távú ismételt adagolás után halmozódnak fel a trabekuláris hálóban, ami a kiáramlási lehetőségek közvetlen vagy közvetett elzáródás útján történő csökkenéséhez vezet. Közvetlen elzáródást okozhat a szilikonolaj-cseppek vagy fehérjeaggregátumok felhalmozódása a használt tűhegyekből és fecskendőkből.12,35,37 az USA-ban három különböző összetételű gyógyszertárból származó újracsomagolt bevacizumab laboratóriumi elemzésében Kahook et al képesek voltak kimutatni a fehérje aggregátumokat, valamint a részecskéket (1).12

wen és munkatársai két elemzést végeztek annak vizsgálatára, hogy az anti-VEGF terápia tartós expozíciója kockázati tényező-e a kiáramlási lehetőség csökkenésében, és hogy az ocularis hypertoniában szenvedő betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalták-e a kiáramlási lehetőség jelentős csökkenését az anti-VEGF kezelés következtében.38 a 40 vizsgált beteg vizsgálati eredményei azt mutatták, hogy a kiáramlási lehetőség mérsékelt csökkenést mutat a szemekben, nagy számú injekcióval (20) összehasonlítva a nem beadott szemekkel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az anti-VEGF injekciók növekvő száma átlagosan a kiáramlási létesítmény szerény csökkenésével jár. A kiindulási ocularis hypertoniában szenvedő betegeknél az injektált szem következetesen csaknem 2-szeres csökkenést mutatott a kiáramlási létesítményben a nem injektált szemhez képest. Ezekből az adatokból Wen és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy az okuláris hipertónia további kockázati tényező a létesítmény csökkentésében az anti-VEGF terápiára adott válaszként. A kiáramlás csökkentésének pontos mechanizmusa továbbra sem ismert.

intraokuláris gyulladás és Endophthalmitis

mivel az intravitrealis beadás steril sebészeti körülmények között történik a legtöbb országban, a sebészeti szövődmények kockázata jelentősen csökkent, a bakteriális endophthalmitis messze a legpusztítóbb.

az intraokuláris gyulladás számos kis sorozatát az anti-VEGF intravitrealis injekciói után uveitisként mutatták be az irodalomban.39 nem fertőző vitritist jelentettek Williams et al 0,10% – ban 66 356 bevacizumab injekció után, 0,02% – ban 26 161 ranibizumab injekció után és 0,16% – ban 8071 aflibercept injekció után.40 maga az anti-VEGF gyógyszerre adott valódi immunreakció lehet A magyarázat azokra a szórványos esetekre, amikor az újbóli kihívás ismétlődő uveitis eseményt eredményez. Az irodalomban leírt csoportosított esetek azonban valószínűleg az előkészítési vagy szállítási folyamat problémájából fakadtak.

az elmúlt években két nagy populáción alapuló tanulmányt tettek közzé az endoftalmitis arányának elemzése intravitrealis injekció után.41,42

Baudin et al értékelte az akut endophthalmitis előfordulását kortikoszteroidok vagy anti-VEGF szerek intravitrealis injekciója után egy országos vizsgálatban Franciaországban. Csak az anti-VEGF injekciókat figyelembe véve 1, 67 millió injekciót értékeltek a francia orvosi-adminisztratív adatbázisból. Az endophthalmitis teljes incidenciája 0,020% volt, míg az előretöltött ranibizumab fecskendők endophthalmitis incidenciája csak 0,013% volt. Az előretöltött ranibizumab fecskendő ezért az endophthalmitis arányát 40% – kal csökkentette az injekciós üvegben lévő ranibizumabbal, az injekciós üvegben lévő aflibercept esetében pedig 46% – kal.41

Storey és munkatársai 243 754 ranibizumab injekciót elemeztek 10 központban az Egyesült Államokban (2016-2017) és Japánban (2009-2017).42 az endophthalmitis feltételezett aránya ranibizumab injekciós üvegben történő injekcióval 0,026%, a tenyészet-pozitív endophthalmitis aránya 0,013% volt. A ranibizumabot tartalmazó előretöltött fecskendők gyanús endophthalmitisének aránya 0,015%, a tenyészpozitív endophthalmitis esetében pedig 0,0026% volt.

minden populáción alapuló vizsgálat számos korlátozással rendelkezik, amelyek korlátozzák az eredmények értelmezését, nem utolsósorban a vizsgálat megtervezése és az adatgyűjtés módszere miatt. Mindazonáltal ezek a legátfogóbb adatok, amelyeket valaha közzétettek ebben a témában. Mindkét tanulmány azt sugallja, hogy az endophthalmitis aránya jelentősen csökkenthető előretöltött fecskendőkkel.41,42

az előretöltött fecskendők használata során az endophthalmitis kockázatának csökkenésének fő oka az, hogy nincs szükség a gyógyszer másik fecskendőbe történő átvitelére, ezáltal csökkentve a manipulációkat. Ez jobb biztonságot eredményez. Ez az OK összhangban van az újracsomagolt bevacizumabbal kapcsolatos közzétett endophthalmitis sorozatokkal.43,44

Bande et al metaanalízist végzett annak vizsgálatára, hogy az antibiotikumok profilaktikus beadása jelentősen csökkenti-e az endophthalmitis arányát. Ezt az elemzés nem tudta megerősíteni; éppen ellenkezőleg, az antibiotikum beadásával rendelkező csoport magasabb endophthalmitis arányt mutatott (1,7-szer). Továbbá a műtét helye (műtő vagy járóbeteg-klinika) nem játszott szerepet az endophthalmitis arányában. A jelenlegi tanulmányi helyzet szerint ezért az antibiotikumok peri – vagy posztoperatív beadása elhagyható. Mindkét eredmény hatással van a betegek kényelmére, valamint az intravitrealis gyógyszeradagolás költségére és hatékonyságára.45

szilikonolaj cseppek és fehérje aggregátumok

a hatóanyagon kívül más nemkívánatos részecskéket is injektálnak a szembe. Ezek közé tartoznak a szilikonolajcseppek, amelyek leválnak a fecskendő falainak belső bevonatáról (2.ábra). A legtöbb kereskedelmi forgalomban kapható fecskendő gyártási folyamata a fecskendőhenger belső felületének szilikonizálásán alapul, ami megkönnyíti a dugattyú mozgásának és az azt követő siklásnak a megindításához szükséges csökkentett erőt.46 ezenkívül a szállítás és tárolás a fecskendőkben lévő fehérjerészecskék aggregációjához vezethet.

2.ábra Prepapilláris szilikonolaj csepp után 30 az anti-VEGF szer intravitrealis injekciói nedves AMD-ben szenvedő betegeknél.

Az American Academy of Ophthalmology éves felmérésében, amelyet a 2018-as chicagói éves találkozón mutattak be, 1019 szemész (amerikai és nemzetközi) megkérdezték, hogy láttak-e szilikonolajcseppeket a bevacizumab intravitrealis injekciói után az elmúlt évben. Az amerikai amerikaiak 60,4% – a, a nemzetközi résztvevők 27% – A válaszolt igennel erre a kérdésre, de anélkül, hogy a szilikonolajcseppek tünetmentesek lennének a betegek számára. A 5.2% Az amerikai amerikai és 1.A nemzetközi szemészek 4% – ának azonban már vitrectomiát kellett végeznie a tüneti szilikonolaj-vezikulák miatt, a megkérdezett szemészek 1,8% – a (USA) és 0,7% – a (nemzetközi) pedig azt válaszolta, hogy egyes betegek jogi lépéseket kértek.

egy ideje ismert, hogy ha a szilikonolaj több mint 12-18 hónapig marad a szemben, akkor a trabekuláris háló és a retina m-es sejtjei csapdába eshetnek; úgy gondolják, hogy ez az intraokuláris nyomás növekedését is okozza.47

mint már említettük, Kahook és munkatársai már beszámoltak egy laboratóriumi analízisben az átcsomagolt bevacizumabban lévő, az USA-ban található három különböző vegyítő gyógyszertárból származó részecskék (1) és fehérjeaggregátumok (protein aggregátumok) vizsgálatáról.12 Khurana et al becsülték a feltételezett intraokuláris szilikonolajcseppek incidenciáját intravitrealis bevacizumab injekció után az USA vizsgálati populációjában inzulin fecskendőkkel 0,03% (3230 injekció) – 1,7% (3402 injekció) különböző időszakokban.48 Bakri et al képesek voltak kimutatni szilikonolaj cseppek 15 1529 injekciót a betegpopuláció az USA-ban (0,1%).35

másrészt Melo et al képesek voltak kimutatni egy nagyon magas, 68-76% – os arányt szilikonolaj cseppekkel az üvegtestben intravitrealis injekciók után Brazíliában. Minél nagyobb az injekciók száma, annál nagyobb volt a valószínűsége a szilikonolaj megtalálásának. Itt már felhívjuk a figyelmet a Brazíliában használt fecskendőrendszerek egyértelmű különbségeire.49

számos tanulmány kimutatta, hogy a fecskendők pöccintése vagy keverése nagy mennyiségű szilikonolajcseppet eredményez a fecskendők belsejében.37,50

a szerzők további vizsgálatokat végeztek a részecskeszámról két bevacizumab fecskendőben, amelyeket különböző összetételű (egyetemi és külső) gyógyszertárak töltöttek be, valamint az aflibercept injekciós üvegben és a Németországban kapható ranibizumab használatra kész fecskendőben. A szállítási útvonalat is figyelembe vették.51

Az eredmények azt mutatták, hogy az egyetemi gyógyszertárból újracsomagolt bevacizumab, az aflibercept injekciós üveg és a szilikonizált ranibizumab üvegfecskendő minősége nagyon hasonló volt. A külső vegyítő gyógyszertár által újracsomagolt bevacizumabban sokkal nagyobb részecsketerhelést találtak (amint azt a fényelnyelés vizsgálata is mutatja). A magasabb részecskeszám egyik oka lehet A becsomagolt tű, amelyet csak az újracsomagolt gyógyszerekhez használtak.

a legtöbb analitikai módszernél a ranibizumab előretöltött fecskendő tartalma mutatta a legkevesebb fehérjealapú szubmikronrészecskét, bár megjegyzendő, hogy a ranibizumab oldatban a fehérjék koncentrációja várhatóan a legalacsonyabb.

Az alkalmazott analitikai módszerek többségében a Ranibizumab a legmagasabb minőséget mutatja a fehérje alapú szubmikron részecskék tekintetében. Ugyanakkor szem előtt kell tartani, hogy a ranibizumab fehérje koncentrációja a legalacsonyabb. A ranibizumab előretöltött fecskendőt az aflibercept injekciós üvegekkel összehasonlító jövőbeli vizsgálatok során legalább az 1.és 2. nézet szerinti vizsgálati elemzésekben feltételezett részecskeszámok közötti korreláció már nem vehető alapul. Az eredmények azt mutatták, hogy az újracsomagolás nem vezet automatikusan rosszabb minőséghez a részecsketerhelés szempontjából az “eredeti” termékekhez képest. Ennek ellenére azt találták, hogy a különböző összetett gyógyszertárakból újracsomagolt két bevacizumab termékben már jelentős különbségeket figyeltek meg.

lehetőségek a szennyeződés és a mellékhatások csökkentésére

alig van olyan fecskendőrendszer, amelyet intravitrealis injekciókhoz engedélyeztek, kivéve a ranibizumab és az aflibercept előretöltött fecskendőjét. Egyelőre nem lesz jóváhagyott fecskendőrendszer a bevacizumab beadására a gyógyszer megfelelő jóváhagyása nélkül.

Moisseiev et al bizonyítani tudták, hogy a különböző típusú fecskendők, annak ellenére, hogy azonos címkével rendelkeznek, különböző térfogatokat szállítanak, és ezáltal jelentősen eltérnek azoktól az értékektől, amelyeket a sebész az injekció beadása során be kíván adni.52 Az ebben a vizsgálatban vizsgált három fecskendőmodell szignifikánsan nagyobb térfogatot injektált, mint a tervezett 50 CBL. A leírt vizsgálatban az alacsony holttérű fecskendő kialakítása a szállított térfogat legnagyobb reprodukálhatóságát mutatta. Sampat és munkatársai szintén jelentős eltéréseket találtak 3,8% és 6% között a tervezett 0,05 mL-es injekciós térfogattól, amikor hét különböző fecskendőrendszert vizsgáltak.53 Ez azt mutatja, hogy szinte lehetetlen pontosan ugyanannyi anti-VEGF injekciót beadni a szembe. Mivel a különböző fecskendők különböző hosszú lökethosszúak, a lehető legrövidebb lökethosszt kell kiválasztani, hogy minimalizálják a szilikon kopását a fecskendő belső falán.

a rácsos fecskendő kialakításához képest a Luer kúpos kialakítású fecskendők szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordulnak elő intravitrealis szilikonolajcseppek, amint azt a “Standard Care versus kortikoszteroid retinális véna elzáródásában” (pontszám). A szerzők ezt a tűagyban megnövekedett maradék térnek tulajdonítják a luer kúp kialakításával.47

A Luer Lock fecskendők a fecskendőben kb. 50cl maradék térfogatot tartanak fenn. Ez megakadályozza, hogy a maradék térfogat, amely valószínűleg a legnagyobb mennyiségű szilikonolaj-cseppet tartalmazza a bevont fecskendő falából, a szembe kerüljön. Ezzel szemben a rácsos fecskendő kialakításának nincs ilyen maradék helye, így a “gumibetét” szilikonolajat injektálják a szembe, ha a dugattyút egészen a fecskendő hordójába nyomják.47

ezért a szilikonolaj részecskéinek maximális csökkentése érdekében tű nélküli fecskendőket kell használni, még akkor is, ha ezek a fecskendők a pontos térfogat tekintetében nem a leginkább reprodukálhatók.

Liu és munkatársai által végzett laboratóriumi vizsgálatban mind az összetett gyógyszertárakból származó újracsomagolt bevacizumab fecskendőket, mind a bevacizumab és ranibizumab injekciós üvegek közvetlen mintáit megvizsgálták a látható rész alatti részecskék és fehérjeaggregátumok tartalma szempontjából.37 számos érdekes mechanikai, hőmérsékletfüggő és időbeli hatást vizsgáltak az egyes bevacizumab fecskendőkön. Szimuláló sokkok 20-szor dobott egy hűvös doboz fecskendők több mint 1,2 m a földre, a részecskék száma a mikroflow képalkotás nőtt 4,5-szer. (a szilikonolaj-részecskék és a fehérjeaggregátumok nem voltak megkülönböztetve). Az ismételt fagyasztás, amint az egy hideg csomagon történő keskeny pozícionálás esetén is előfordulhat, a részecskeszám erőteljes növekedéséhez vezetett; 5-ször fagyasztási/felolvasztási ciklusban a részecskeszámot 7,5-szeresére növelték. A 8 hetes fénynek való kitettség 2,5-szeresére növelte a részecskeszámot. Az optimális körülmények között 12 héten át történő tárolás nem mutatott jelentős változást a részecskeszámban.

a könnyű, mechanikus ütések, valamint az ismételt fagyasztás és felolvasztás növeli a részecskék arányát a bevacizumab fecskendőkben, néha jelentősen. A fecskendőket ezért fénytől védve kell szállítani. A hosszú szállítási útvonalak elkerülhetetlenül növelik az ismételt mechanikai ütések kockázatát, ezért ezeket el kell kerülni, különösen, ha a szállítási szolgáltatás nem érzékeny orvosi áruk szállítására szakosodott. Szállítódobozok csomagolásakor gondosan ügyelni kell arra, hogy a fecskendők ne kerülhessenek közvetlen érintkezésbe a fagyasztott, hideg csomagolásokkal, és azokat a lehető legnagyobb ütésállósággal kell csomagolni.

Khurana et al az intravitrealis szilikonolajcseppek előfordulásának növekedését írta le egy 7 hónapos időszak alatt, amelyet gyakorlatukban megfigyeltek 2016-ban.48 más amerikai orvosok hasonló eredményekről számoltak be. Az összetételű gyógyszertár tagadta a bevacizumab elkészítésének vagy kezelésének bármilyen változását a kérdéses idő alatt, a használt inzulin fecskendők változása magyarázhatja a megnövekedett szilikonolajcseppeket, de a gyártótól nem adtak információt.

a sebészek nem tudják ellenőrizni és ellenőrizni a teljes gyártási folyamatot. Ezért fontos, hogy kéznél legyen egy megbízható gyógyszertár, amely tájékoztatja a sebészt a gyártási folyamat megváltozása esetén, hogy a sebész azonnal észlelhesse a lehetséges rendellenességeket.

a Novartis által 2013-ban bevezetett ranibizumab használatra kész fecskendőnek már számos előnye van, amelyek megkülönböztetik az egyszerű inzulin fecskendőktől. Ezek közé tartozik egy nem reaktív boroszilikát üveg az optimális tárolási stabilitás érdekében, egy nem visszahúzható dugattyú és egy úgynevezett “támogatott szilikonizációs eljárás” üveg, amely csökkenti a szilikon mennyiségét a fecskendő belsejében, és ezáltal a szilikonolaj cseppecskék átvitelét az injekciós oldatba. Ez legfeljebb 3 éves tárolási időt tesz lehetővé.

a külön mellékelt fecskendővel és szűrőkanállal ellátott injekciós üvegekhez képest az előretöltött fecskendőknek számos előnye van. Ezek közé tartozik a pontosság, a megfizethetőség, a jobb kényelem, a biztonság és a sterilitás. Az előnyök azonban még messzemenőbbek: az előretöltött fecskendők használata csökkenti a tűszúrás okozta sérülések kockázatát, amelyek akkor fordulhatnak elő, ha gyógyszert szednek az injekciós üvegekből, javítja az adagolás pontosságát és csökkenti az adagolási hibákat. Gazdasági szempontból a fecskendő csökkentett túltöltése azért is van értelme, mert a gyógyszerhulladék minimalizálása azt jelenti, hogy a költségek csökkenthetők. A használatra kész fecskendő további előnyei a fecskendők elkészítésének jelentős időmegtakarítása, de a befecskendezendő anyagokból a légbuborékok gyorsabb eltávolítása is. A használatra kész fecskendő jelentősen leegyszerűsíti az injekciót, így egyes országokban a nem szemészek injekciói is könnyebben, gyorsan és biztonságosan elvégezhetők.54,55

az üvegfecskendők, mint például a jóváhagyott ranibizumab előretöltött fecskendő, hajlamosak a törésre, és a műanyag fecskendőkhöz képest viszonylag nagy tömegűek.

Lode et al nemrégiben közzétett egy módszert az anti-VEGF gyógyszerek szilikonolajmentes műanyag fecskendőkbe történő újratöltésére Norvégiában.56 az elvégzett teszt során az anti-VEGF gyógyszerek stabilitása 1 hét alatt bizonyítható. További vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy ez a kívánatos töltési módszer más országok számára is elérhető legyen.

következtetés

a leírt vizsgálatok azt mutatják, mennyire fontos, hogy az intravitrealis injekcióval kezelt betegeket kezelő szemészeknek tisztában kell lenniük a lehetséges változásokkal és a leírt eredményekkel. Erősen ajánlott az ismert emelkedett intraokuláris nyomású betegek, mint például az ocularis hypertonia vagy az ismert glaucomában szenvedő betegek monitorozása. Nagyobb, prospektív vizsgálatokra van szükség az anti-VEGF gyógyszerekkel történő hosszú távú terápia pontos következményeinek jobb megértéséhez. Ezenkívül szorosan figyelni kell a szilikonolaj-cseppek előfordulását az üvegtestben több anti-VEGF injekció után. A betegeket az ismert egyéb kockázatok mellett tájékoztatni kell arról is, hogy a szilikonolajcseppek felhalmozódása látáskárosodást okozhat. Az anti-VEGF fecskendők kezelése jelentősen hozzájárul az injektált részecskék számához, ezért óvatosan kell kezelni őket. Az alkalmazott fecskendők kiválasztását meg kell vitatni és módosítani kell az összetételű gyógyszertárral az ebben a cikkben ismertetett tulajdonságokkal összhangban. A jövőben, előretöltött szilikonmentes műanyag fecskendők pontos térfogatú adagolással az optimális betegkezelés érdekében kívánatos lenne.