klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
mellrák sejtnövekedés talán ösztrogén-függő. Az aromatáz a fő enzim, amely átalakítjaandrogének ösztrogénekké mind a pre -, mind a posztmenopauzás nőknél. Míg az ösztrogén (elsősorban az ösztradiol) fő forrása a petefészek a premenopauzás nőknél,a posztmenopauzás nőknél a keringő ösztrogének fő forrása a mellékvese és a petefészek androgének (androsztenedion és tesztoszteron)ösztrogénekké (ösztron és ösztradiol) átalakulása az aromatáz enzim által a perifériás szövetekben.
az Exemestane egy irreverzibilis, szteroid aromatáz inaktivátor, amely szerkezetileg kapcsolódik a természetes szubsztráthozandrostenedion. Úgy működik, mint egy hamis szubsztrát az aromatáz enzim, és vanfeldolgozva egy köztitermék, amely irreverzibilisen kötődik az aktív helyén aenzim, ami annak inaktiválása, hatása is ismert, mint “öngyilkosság gátlása.”Az Exemestane jelentősen csökkenti a keringő ösztrogén koncentrációkatposztmenopauzás nők, de nincs kimutatható hatása a mellékvese bioszintézisekortikoszteroidok vagy aldoszteron. Az exemesztánnak nincs hatása a szteroidogén úton részt vevő egyéb enzimekre, legalább 600-szor magasabb koncentrációig, mint az aromatáz enzim gátlása.
farmakodinámia
az ösztrogénekre gyakorolt hatás
az exemestan többszörös dózisát 0,5-600 mg/nap adagolták a posztmenopauzás nők számárafejlődött emlőrák. Plazma ösztrogén (ösztradiol, ösztron és ösztronszulfát) szuppressziót figyeltek meg az 5 mg-os napi exemesztán adaggal kezdve, a maximális szuppresszió legalább 85-95% volt A25 mg-os adag mellett. Az Exemestane 25 mg naponta csökkentette az egész test aromatizálását (asaz izotóppal jelölt androsztenedion injektálásával mérve) 98% – kal a posztmenopauzális mellrákos nőknél. Az exemestane 25 mg egyszeri dózisa után a maximálisa keringő ösztrogének elnyomása az adagolás után 2-3 nappal történt4-5 napig tartott.
a kortikoszteroidokra gyakorolt hatás
a napi 200 mg-ig terjedő dózisok többszörös dózisú vizsgálataiban az exemesztán szelektivitását a mellékvese szteroidokra gyakorolt hatásának vizsgálatával értékelték.Az exemesztán nem befolyásolta a kortizol vagy az aldoszteron szekrécióját a vizsgálat megkezdésekor, és semmilyen adagban sem reagált az ACTH-ra. Így nincs szükség glükokortikoid vagy mineralokortikoidpótló terápiára az exemestane kezeléssel.
egyéb endokrin hatások
az Exemestane nem kötődik jelentősen a szteroidreceptorokhoz, kivéve az androgénreceptorhoz való enyhe affinitást(0,28% a dihidrotesztoszteron). Az its17dihidrometabolit kötődési affinitása az androgénreceptorhoz azonban 100-szorosa az anyavegyületnek. Az exemesztán napi dózisa 25 mg-ig nem volt jelentőshatása az androsztén-dion, a dehidroepiandroszteron-szulfát vagy a 17-hidroxi-progeszteron keringő szintjére, és a tesztoszteron keringő szintjének kis csökkenésével jártak. A tesztoszteron ésaz androsztén-dion szintjét 200 mg vagy annál nagyobb napi dózisokban figyelték meg. Adose-függő csökkenés a nemi hormon kötő globulinban (SHBG) napi 2,5 mg vagy annál nagyobb exemesztán adagokkal megfigyelhető. Alacsony dózisok mellett is megfigyelték a szérum luteinizáló hormon (LH) és follikulus stimuláló hormon(FSH) szintjének enyhe, nem dózisfüggő emelkedését, ami az agyalapi mirigy szintjére adott visszacsatolás következménye. A napi 25 mg-os Exemestane nem volt jelentős hatáspajzsmirigy funkció .
véralvadási és Lipidhatások
A 027-es számú vizsgálatban, melyet korai emlőrákban szenvedő ,posztmenopauzás nőknél exemesztánnal (N=73) vagy placebóval (N=73) kezeltek , nem volt változás az aktivált parciális tromboplasztin-idő, protrombin-idő és fibrinogén koagulációs paraméterekben. A plazma HDL-koleszterin 6-9%–kal csökkent az exemesztánnal kezelt betegeknél; az összkoleszterin, az LDL-koleszterin, a trigliceridek, az apolipoprotein-A1, az apolipoprotein-B és a lipoprotein-a változatlanok voltak. A homociszteinszint 18% – os emelkedését figyelték meg a hemesztánnal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél 12% – os emelkedést figyeltek meg.
farmakokinetika
egészséges posztmenopauzális nőknek történő orális alkalmazást követően az exemesztán plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, az amean terminális felezési ideje körülbelül 24 óra. Az exemestaneare farmakokinetikája dózisarányos egyszeri (10-200 mg) vagy ismételt orális adagok (0,5-50 mg) után. Az exemestane 25 mg ismételt napi dózisát követően a változatlan gyógyszer plazmakoncentrációi hasonlóak az egy dózis után mért szintekhez. Farmakokinetikai paraméterek előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőknél egyszeri vagy ismételt dózisok után összehasonlították az egészséges, posztmenopauzás nőkkel. Ismételt adagolás után az előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél az átlagos oral clearance 45% – kal alacsonyabb volt, mint az egészséges posztmenopauzás nőknél, ennek megfelelően magasabb szisztémás expozícióval. Ismételt dózisok után az átlagos AUC értékek emlőrákban szenvedő nőknél(75.4 ng * h / mL) körülbelül kétszerese volt az egészséges nőknél tapasztaltaknak (41, 4 ng•h/mL).
felszívódás
orális beadást követően az exemestane gyorsabban szívódott fel emlőrákos nőknél, mint egészséges nőknél,az átlagos tmax 1,2 óra az emlőrákos nőknél és 2,9 óra az egészséges nőknél. A radioizotópos exemesztán körülbelül 42% – a felszívódotta gyomor-bél traktus. A magas zsírtartalmú reggeli az éhgyomri állapothoz képest 59% – kal, illetve 39% – kal növelte az exemesztán AUC és Cmax értékét.
Eloszlás
az exemesztán széles körben eloszlik a szövetekben.Az exemesztán 90% – ban kötődik a plazmafehérjékhez, a frakció pedig kötöttfüggetlenül a teljes koncentrációtól. Az Albumin és a 11-sav glikoprotein mind hozzájárulnak a kötődéshez. Az exemesztán és annak eloszlásaa metabolitok a vérsejtekbe elhanyagolható.
metabolizmus
az exemesztán nagymértékben metabolizálódik, a plazmában a változatlan gyógyszer szintje a teljes radioaktivitás kevesebb mint 10% – át teszi ki. Az exemesztán metabolizmusának kezdeti lépései a metiléncsoport oxidációja a 6. pozícióban és a 17-keto csoport redukciójasok másodlagos metabolit későbbi képződése. Minden metabolit figyelembe veszicsak korlátozott mennyiségű kábítószerrel kapcsolatos anyag esetében. A metabolitokinaktívak vagy gátolják az aromatázt, a szülői gyógyszerhez képest csökkent hatékonysággal. Az egyik metabolitnak androgén aktivitása lehet .Az emberi májkészítményekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a citokróm P 450 3A4 (CYP3A4) a fő izoenzim, amely részt vesz az exemesztán oxidációjában.Az exemesztánt az aldoketoreduktázok is metabolizálják.
elimináció
a radioaktívan jelölt exemesztán egészséges posztmenopauzás nőknek történő beadását követően a vizeletben és a székletben a radioaktivitás kumulatív mennyisége hasonló volt (42 3% a vizeletben és 42 6% a székletben a1 hetes gyűjtési időszak alatt). A vizelettel változatlan formában kiválasztott gyógyszer mennyisége voltkevesebb, mint az adag 1% – A.
specifikus populációk
geriátriai
egészséges, posztmenopauzás, 43-68 éves nőket vizsgáltak a farmakokinetikai vizsgálatokban. Az exemestanepharmakokinetikában az életkorral összefüggő változásokat ebben a korcsoportban nem észlelték.
nem
az exemestane farmakokinetikája egyetlen, 25 mg-os tabletta éhgyomorra történő alkalmazását követően egészséges férfiaknál (átlagéletkor 32 év) hasonló volt az Exemestane farmakokinetikájához éhgyomorra (átlagéletkor 55 év).
rassz
a rassz hatását az exemesztán farmakokinetikájára nem vizsgálták.
májkárosodás
az exemesztán farmakokinetikáját középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban (Childs-Pugh B vagy C) szenvedő betegeknél vizsgálták.Egyszeri 25 mg-os orális adag után az exemestane AUC körülbelül 3-szor magasabb volt, mint az egészséges önkénteseknél.
vesekárosodás
az exemesztán AUC-értéke egyetlen 25 mg-os adag után körülbelül 3-szor magasabb volt közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance<35 mL/perc / 1,73 m2), mint az egészséges önkénteseknél.
gyermekgyógyászati
az exemestane farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegeknél.
Gyógyszerkölcsönhatások
az exemesztán nem gátolja a főbb Cypisoenzimeket, beleértve a CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket.
egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban, amelyben 10 healthypostmenopausalis önkéntest kezeltek erős CYP 3A4 induktor rifampicinnel naponta 600 mg 14 napon keresztül, majd egyszeri 25 mg exemestane adaggal,az exemestane átlagos Cmax és AUC 0– AUC-értéke sorrendben 41% – kal, illetve 54% – kal csökkent .
egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a CYP 3A4 erős inhibitora, a ketokonazol együttadása nem gyakorol jelentős hatást az exemesztán farmakokinetikájára. Bár nincs más hivatalos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásvizsgálatokat végeztek inhibitorokkal, a CYP izoenzim inhibitorok által az exemestaneclearance-ra gyakorolt jelentős hatások valószínűtlennek tűnnek.
klinikai vizsgálatok
adjuváns kezelés korai emlőrákban
az Intergroup Exemestane 031 (IES) vizsgálat arandomizált, kettős-vak, multicentrikus, multinacionális vizsgálat volt, amely összehasonlította az exemestane-T(25 mg/nap) vs. tamoxifen (20 vagy 30 mg/nap) posztmenopauzás, korai nőknél.emlőrák. Azok a betegek, akik az adjuvánstamoxifen-kezelés után 2-3 évig betegségmentesek maradtak, randomizálták, hogy további 3 vagy 2 év AROMASINT vagy tamoxifent kapjanak, hogy összesen 5 év hormonterápiát végezzenek.
a vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a betegségmentes túlélés szempontjából hatékonyabb-e az aromasinra való áttérés, mint a tamoxifen terápia folytatása az öt év hátralévő részében. A betegségmentes túlélést a randomizációtól a mellrák lokális vagy távoli megismétlődésének idejéig, kontralaterális invazív mellrák, vagy bármilyen okból bekövetkező halál.
a másodlagos cél a teljes túlélés és a hosszú távú tolerálhatóság két kezelési módjának összehasonlítása volt. A kontralaterálisinvazív emlőrák kialakulásáig eltelt időt és a távoli kiújulás-mentes túlélést szintén értékelték.
a intent-to-treat (itt)analízisben összesen 4724 beteget randomizáltak napi egyszer 25 mg AROMASINRA (exemestane tabletta) (N =2352), vagy továbbra is naponta egyszer kapják a tamoxifent ugyanabban a dózisban, amelyet a randomizálás előtt kaptak (N = 2372). A demográfiát és a kiindulási tumorjellemzőket az 5.táblázat mutatja be. A korábbi emlőrák-terápiát a 6. táblázat foglalja össze.
5. táblázat: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * A receptor státusz eredményei magukban foglalják azon alanyok poszt-randomizációs vizsgálatának eredményeit, akiknél a receptor állapota randomizáláskor ismeretlen volt. * * Az exemestane csoportban csak egy alanynak volt ismeretlen ER státusza és positivePgR státusza. |
||
6. táblázat: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *a 30 mg-os adagot csak Dániában alkalmazták, ahol ez az adag volt az ellátás színvonala. | ||
a kezelés medián időtartama 27 hónap és a medián követés 34,5 hónap volt, 520 eseményt jelentettek, 213-at az aromazin-csoportban és 307-et a tamoxifen-csoportban (7.táblázat).
7. táblázat: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
betegségmentes túlélés az intent-to-treat populációban statisztikailag szignifikánsan javult az Aromasin-karon a tamoxifen-karhoz képest. A vizsgált betegek körülbelül 85%-át képviselő hormonreceptor-pozitív szubpopulációban a betegségtől mentes túlélés statisztikailag szignifikánsan javult (HR = 0,65, 95% CI:0,53, 0,79, P = 0,00001) az AROMASIN karon a tamoxifen karhoz képest.Következetes eredményeket figyeltek meg a nodenegatív vagy pozitív betegségben szenvedő betegek alcsoportjaiban, valamint azoknál a betegeknél, akik előzőleg kemoterápiában részesültek vagy nem részesültek.
a teljes túlélés 119 hónapos medián követés utáni frissítése nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között, 467 haláleset (19,9%) fordult elő az AROMASIN csoportban és 510 haláleset(21,5%) a tamoxifen csoportban.
8. táblázat: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
1. ábra: Betegség-FreeSurvival az IES vizsgálatban a posztmenopauzás nők korai emlőrák (Ittpopuláció)
előrehaladott emlőrák kezelése
a naponta egyszer beadott 25 mg-os exemesztánt randomizált kettős-vak, multicentrikus,multinacionális összehasonlító vizsgálatban, valamint két multicentrikus egykarú vizsgálatban értékelték előrehaladott emlőrákos, posztmenopauzás nők körében, akiknek betegsége volt progressziótamoxifen-kezelés után metasztatikus betegség vagy adjuváns terápiaként.Néhány beteg korábban citotoxikus kezelésben is részesült, akár adjuváns kezelésként, akár metasztatikus betegség esetén.
A három vizsgálat elsődleges célja az objektív válaszarány (teljes válasz és részleges válasz) értékelése volt. A tumor progressziójáig eltelt időt és a teljes túlélést az összehasonlító vizsgálatban is értékelték. A válaszadási arányokat az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai alapján értékelték, és az összehasonlító vizsgálatban egy külső felülvizsgálati Bizottságnak nyújtották be, amely vak volt a betegek kezelésére. Az összehasonlító vizsgálatban 769 beteget randomizáltak, hogy naponta egyszer 25 mg (N = 366) vagy naponta négyszer 40 mg megestrol-acetátot (N = 403) kapjanak. A demográfiai és a kiindulási jellemzőket a 9.táblázat mutatja be.
9. táblázat: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. A két kezelési karon megfigyelt objektív válaszarány azt mutatta, hogy az AROMAZIN nem különbözött a megestrolacetáttól. A két egykarú vizsgálatban az AROMASIN válaszaránya 23,4% és 28,1% volt.
10. táblázat: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = konfidencia intervallum, MA = megestrol-acetát, AR = AROMASIN | ||
túl kevés haláleset fordult elő a kezelési csoportokban ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni az általános túlélési különbségekről. A tumor progressziójáig eltelt időre vonatkozó Kaplan-Meier görbét a összehasonlító vizsgálat a 2. ábrán mutatja.
2. ábra: A Tumor progressziójáig eltelt idő az előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nők összehasonlító vizsgálatában, akiknek a betegsége a Tamoxifen – kezelés után fejlődött ki
