absztrakt
a Peroxiszomális rendellenességek a peroxiszómák diszfunkciójához kapcsolódó genetikailag heterogén anyagcsere-betegségek csoportja. A diszmorf jellemzők, a neurológiai rendellenességek és a májműködési zavar peroxiszomális rendellenességek jeleit mutathatják. Itt két pex1 génmutációval rendelkező beteg diszmorf arcvonásait és egyéb klinikai jellemzőit mutattuk be. A követési időszak 3,5 év és 1 év volt a betegeknél. Az eset egy éves kislány volt, aki neurodevelopmentális késéssel, hepatomegáliával, kétoldali halláskárosodással és látási problémákkal küzdött. A szemészeti vizsgálat septooptikus dysplasiát javasolt. A koponya mágneses rezonancia képalkotása (MRI) nem specifikus gliosist mutatott a subcorticalis és periventricularis mély fehérállományban. Az eset egy 2,5 éves lány volt, akit globális fejlődési késleltetés és emelkedett májenzimszintek vizsgálatára utaltak. A szemészeti vizsgálatok eredményei megegyeztek a bilaterális nystagmus és retinitis pigmentosa vizsgálatával. A koponya MRI normális volt. A diszmorf arcvonások, beleértve a széles orrgyökeret, az alacsony beállított füleket, a lefelé ferde szemeket, a lefelé ferde szemöldökét és az epichantalis redőket, két betegnél gyakoriak voltak. A molekuláris genetikai analízis homozigóta új IVS1-2A>G mutáció esetére és homozigóta p.G843D (c.2528g>a) mutáció esetén a PEX1 génben. A pex1 génmutáció klinikai eredményei és fejlődési prognózisa eltérő. A máj patológiájához kapcsolódó Kabuki-szerű fenotípus jelezheti a Zellweger spektrum rendellenességeket (ZSD).
1. Bevezetés
a Peroxiszomális rendellenességek genetikailag heterogén anyagcsere-betegségek csoportja, amelyek a peroxiszómák diszfunkciójával kapcsolatosak. A peroxiszómák elsősorban a lipid anyagcserében vesznek részt. Szintetizálják az éter foszfolipideket, az úgynevezett plazmalogéneket, és béta-oxidálják a nagyon hosszú láncú zsírsavakat. Ők is részt vesznek a fitánsav oxidációjában, az epesavak képződésében a mevalonátból, valamint a lizin és a glioxilát katabolizmusában . A diszmorf jellemzők, a neurológiai rendellenességek, valamint a máj-és emésztőrendszeri diszfunkció peroxiszomális rendellenességek jeleit mutathatják. A diszmorf jellemzők közé tartozhat a craniofacialis dysmorfizmus, a csontváz rendellenességei, a proximális végtagok rövidítése, az epifízisek kalcifikális stipplingje, valamint a peroxiszomális diszfunkcióhoz kapcsolódó különböző rendellenességek vesecisztái . Itt két pex1 (Peroxiszomális biogenezis faktor 1) génmutációval rendelkező beteg diszmorf arcvonásait és egyéb klinikai jellemzőit mutatjuk be .
2. I. eset
egy éves kislányt neurodevelopmentális késéssel, kétoldalú halláskárosodással és látási problémákkal utaltak a központunkba. A szülők első unokatestvérek voltak. A perinatális történelem figyelemre méltó volt. A fizikai vizsgálat során a növekedési paraméterek a normál határokon belül voltak. Halláskárosodása volt, és kétoldali hallókészüléket használt. A máj tapintható volt 6 cm-rel a jobb parti margó alatt. Dysmorphic arcvonások, beleértve íves szemöldök, széles orr gyökér, alacsony beállított fülek, lefelé ferde szemek, epichantal redők, kancsalság, myopathiás arc észlelték. A laboratóriumi eredmények a következőket tárták fel: ALT: 101 U/L (: 0-37) és AST: 53 U / L (: 0-41). A szemészeti vizsgálat septooptikus dysplasiát javasolt. Az optikai lemez sápadt volt, és az optikai lemez margói szabálytalanok voltak (1.A) és 1. b) ábra). A vizuális kiváltott potenciálok kétoldalú hosszúkás P100 késleltetést mutattak. A koponya mágneses rezonancia képalkotása (MRI) nem specifikus gliosist mutatott a subcorticalis és periventricularis mély fehérállományban (2.ábra). A Sella felső határa enyhén felfelé mutatott konvexitás.
(a)(a)
(b)
(a)
(b)
a nagyon hosszú láncú zsírsav-analízis emelkedett C26:0, alacsony C24:0, alacsony C22:0, emelkedett C26:0 / C22:0 arányt, erősen emelkedett fitánsav-és prisztánsav-szintet mutatott, és kompatibilis volt a Zellweger-spektrummal (1.táblázat). A PEX gének molekuláris genetikai elemzése homozigóta új IVS1-2a>g mutációt mutatott a PEX1 génben.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
(a)(a)
(b)
(b)
3. Eset
a 2,5 éves lányt klinikánkra utalták a globális fejlődési késleltetés és az emelkedett májenzimek vizsgálatára. Eseménytelen szüléssel született. Szülei első unokatestvérek voltak. Enyhe hepatomegalia és emelkedett májenzimek volt először kimutatható véletlenül, amikor ő volt 3 hónapos. 19 hónapos korában tudott járni, és 2,5 éves korában néhány szót beszélt. A fizikai vizsgálat során a növekedési paraméterek a normál határokon belül voltak. A máj tapintható volt 3 cm-rel a jobb parti margó alatt. Kétoldalú nystagmusa volt. A diszmorf arcvonásokat az I. esethez hasonlóan határozták meg, beleértve az íves szemöldökét, a széles orrgyökeret, az alacsony beállított füleket, a lefelé ferde szemeket, az epichantalis redőket, a kancsalságot és a myopathiás arcot (4(A) és 4(b) ábra).
(a)
(b)
(a)
(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 E/L (4-22), APTT: 34,1 MP (19,7–27,6), PT: 14,7 MP (9,4–13,7) és INR: 1,26 (0,82–1,20).
a szemészeti vizsgálatok eredményei megegyeztek a bilaterális nystagmus és retinitis pigmentosa vizsgálatával. A vizuális kiváltott potenciálok kétoldalú hosszúkás P100 késleltetést mutattak. A hallásvizsgálat normális volt. Az echokardiográfia normális volt, kivéve a vékony szabadalmi ductus arteriosust. A hasi ultrahangvizsgálat enyhe hepatomegáliát és fokozott májparenchymás echogenitást mutatott. A portális vénás rendszer Doppler-szonográfiája normális volt. A koponya és a diffúzió súlyozott MRI normális volt.
a nagyon hosszú láncú zsírsav-analízis emelkedett C26:0, normál C24:0, alacsony C22:0, emelkedett C26:0/C22:0 arányt, erősen emelkedett fitánsav-és prisztánsav-szintet mutatott, és kompatibilis volt a Zellweger-spektrummal (1.táblázat). A PEX gének molekuláris genetikai elemzése homozigóta P.G843D (c.2528g>a) mutációt mutatott a PEX1 génben.
most 3,5 éves. Mérsékelt kognitív és enyhe motoros késleltetése van. Még mindig képes beszélni egyetlen szóval,és fel tud mászni a lépcsőn. Két alkalommal vörösvérsejt-transzfúzióra volt szüksége a vaskezelés ellenére a követési időszakban. Végül a hemoglobinszintje 5 g/dL-re csökkent; a vérszegénység összhangban volt a vashiánnyal. A leukociták és a vérlemezkeszám normális volt.
4. Vita
a Peroxiszomális rendellenességek az anyagcsere-rendellenességek heterogén csoportja, amelyek a peroxiszóma funkciók károsodásához vezetnek. A peroxiszomális diszfunkciókhoz kapcsolódó különböző genetikai rendellenességek gyakori klinikai eredményei a neurológiai, máj-és gastrointestinalis rendellenességek. A diszmorf tulajdonságoknak is kiemelkedő jelei lehetnek. A peroxiszomális rendellenességek két fő kategóriába sorolhatók, beleértve a peroxiszóma biogenezisének rendellenességeit és egyetlen peroxiszomális enzim hiányát. A peroxiszómák biogenezise magában foglalja a peroxiszomális membránok képződését, a peroxiszomális membrán és mátrixfehérjék importját, a peroxiszomális növekedést, osztódást és proliferációt . A peroxiszómás biogenezis rendellenességek (PBD) két csoportra oszthatók, beleértve a Zellweger spektrum rendellenességet (ZSD) és az 1-es típusú rhizomelic chondrodysplasia punctata-t. A peroxinokat kódoló tizenkét különböző PEX gén mutációi felelősek a PBD-ért. A pex1 gén mutációi a PBD leggyakoribb okai . Itt két pex1 génmutációval rendelkező beteg diszmorf arcvonásait és egyéb klinikai jellemzőit mutattuk be.
a PEX1 gén az AAA ATPáz család egyik tagját kódolja, az atpázok nagy csoportját, amely különféle sejtes tevékenységekhez kapcsolódik. A citogenetikai hely a 7q21-q22 kromoszómán található. Ez a fehérje citoplazmatikus, de gyakran egy peroxiszomális membránhoz van rögzítve, ahol heteromer komplexet képez, és szerepet játszik a fehérjék peroxiszómákba és peroxiszóma biogenezisbe történő behozatalában. Ennek a génnek a mutációi összefüggésbe hozhatók az 1. komplementációs csoport peroxiszomális rendellenességeivel, mint például újszülöttkori adrenoleukodystrophia (NALD), infantilis Refsum-betegség (IRD), klasszikus Zellweger-szindróma (ZWS) és ZSD . A három fenotípus között Klinikai, Biokémiai és genetikai átfedés van, más néven ZSD. A fenotípusok közötti klinikai különbségek nincsenek élesen meghatározva .
a PBD széles klinikai spektruma, az egyetlen enzim és a transzporter hiányosságok összefügghetnek az érintett fehérje maradék aktivitásával, genetikai háttérrel vagy környezeti tényezőkkel . Diszmorf jellemzők, neurológiai rendellenességek, szem rendellenességek, májbetegség, veseelégtelenség, patelláris kalcifikus stippling a klasszikus ZWS-ben szenvedő betegek klinikai jellemző megállapításai. A túlélés általában kevesebb, mint egy év. Az atípusos NALD-ban és IRD-ben szenvedő betegek hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkezhetnek, de a túlélés hosszabb . Nemrég Braverman et al. ajánlott ezeknek a neveknek a helyettesítése a peroxiszóma biogenezis rendellenességek általános osztályozásával a ZSD-ben . A NALD-ban szenvedő gyermekek többsége három-öt éves kor előtt hal meg. Az IRD kevésbé súlyos, mint a ZWS vagy a NALD, a legtöbb érintett személy képes járni, mint a betegeink, és sokan túlélik a serdülőkort. Néhány peroxiszóma biogenezis rendellenességben szenvedő beteg felnőttkorig él. Különösen p. g843d a betegünkben azonosított mutációt (eset ) jelentettek ebben a csoportban .
a betegünkben kimutatott PEX1 G843D allél (eset ) összefüggésbe hozható a PBD fenotípusos kontinuumának kevésbé súlyos végével, és a peroxiszomális mátrixfehérje importról számoltak be, hogy közelebb van a normálhoz . Poll-az et al. 31 PBD-s beteg természetes történetét vázolta fel szisztematikus klinikai és biokémiai vizsgálatok segítségével. Kizárták a klasszikus ZS-t, és minden olyan beteget bevontak, akiknek biokémiailag igazolt generalizált peroxiszomális rendellenessége volt 1 éves kor felett. Molekuláris szinten 21 betegnél volt mutáció a PEX1 génben. A két leggyakoribb PEX1 mutáció a g843d (c.2528g>a) missense és a c.2097inst frameshift mutáció volt. A g843d/G843D vagy G843D/c.2097st genotípusú betegeket hasonlították össze. A g843d-re homozigóta betegek általában jobb fejlődési eredményt értek el. Hangsúlyozták azonban, hogy a pex1 genotípus mellett más tényezők határozzák meg a végső fenotípust . Az enyhe mutációt hordozó vizsgálati esetünkben a máj tünetei 3 hónapos, mérsékelt kognitív késleltetés és enyhe motoros késleltetés 3,5 éves korban és diszmorf jellemzők voltak. Nem volt halláskárosodása, de szemészeti leletek, köztük nystagmus és retinitis pigmentosa. A súlyos, tartós vashiányos vérszegénység volt az egyik feltűnő eredmény ebben a betegben.
homozigóta IVS1-2a>g mutáció a PEX1 génben, ha újszerű volt. Fenotípusa szintén ZSD-ben volt, összhangban az IRD-vel vagy a peroxiszóma biogenezis rendellenességeivel, amelyek felnőttkorig fennmaradtak. Kétoldali halláskárosodása, késleltetett beszéde, kognitív késése és kiemelkedő arcdiszmorf vonásai voltak. Nem volt kifejezett motoros diszfunkciója. A septooptikus dysplasia érdekes klinikai megállapítás volt ebben a betegben.
bár az IRD-ben szenvedő betegeknél leggyakrabban nincs nyilvánvaló arcdiszmorfia; a PBD összetéveszthető más állapotokkal a diszmorf jellemzők, neurológiai problémák, valamint látás-és halláskárosodás miatt. A diszmorf jellemzők, beleértve a nagy fontanellákat, a magas homlokot, az epichantális redőket és az abnormális füleket, összetéveszthetők kromoszómális rendellenességekkel, mint például a Down-szindróma-szerű fácies . Ezgu et al. jelentett egy késői Zellweger-szindrómás esetet, akinek fenotípusos megállapításai voltak, amelyek a Kabuki-szindrómában is megfigyelhetők. Íves szemöldök, nagy kidudorodó fülek, kék sclerae, strabismus, epichantalis redők, rövid orrsövény, myopathia, az ötödik ujjak klinodaktiliája, valamint a tartós magzati ujjpárnák diszmorf jellemzők voltak, amelyeket betegükben jelentettek. Arra a következtetésre jutottak, hogy a Zellweger-szindrómát be kell vonni a Kabuki-szerű fenotípusú betegek differenciáldiagnózisába, és hangsúlyozták a kóros májfunkciókat . Mindkét betegünk arcleletei hasonlóak voltak az Ezgu et al. A Kabuki-szerű diszmorf arcvonások a PBD klinikai megállapításának tekinthetők.
a retina dystrophia és a látóideg rendellenességek gyakoriak a PBD-ZSD-ben, és újabb látásvesztéshez vezethetnek . A mi betegek látóideg rendellenességek voltak kiemelkedő jele , de abban az esetben, retinitis pigmentosa volt kimutatható. A vizuális kiváltott potenciál mindkét betegnél megnyúlt. A halláskárosodás szintén gyakori megállapítás a PBD-ZSD-ben szenvedő betegeknél . Az egyik betegünknek kétoldalú hallókészülékekre volt szüksége, de a hallásértékelés normális volt a másik betegünknél 3,5 éves korában.
az MRI néhány IRD-ben szenvedő betegnél normális; a ZSD e legkevésbé súlyos formájában nem írtak le migrációs hibákat . A stabil neurológiai eredmények után azonban progresszív leukoencephalopathia fordulhat elő . A corpus callosum, az oldalsó kamrákat körülvevő területek, a belső kapszulák, a peridentate fehérállomány, az agytörzs és a cerebelláris félgömbök központi fehérállománya érintett területek lehetnek. Betegeinkben a koponya MRI nem specifikus gliosist mutatott a subcorticalis és a periventricularis mély fehérállományban, és a koponya képalkotás normális volt . A klinikai lefolyás változó a PBD-ben . A kognitív és motoros fejlődés a súlyos fogyatékosság és a mérsékelt tanulási zavar között változik, a retinopathiával kapcsolatos süketséggel és látáskárosodással. Mindkét betegünk enyhe vagy közepes kognitív késleltetést mutatott, amely az egyik betegünk látási problémáival és halláskárosodásával társult.
összefoglalva, a klinikai eredmények, a koponya képalkotó eredményei és a fejlődési prognózis változóak a PEX1 génmutációban. A Neuroimaging nem mindig korrelál a neurológiai eredménnyel. A máj patológiájához kapcsolódó Kabuki-szerű fenotípus jelezheti a PBD-ZSD-t.
beleegyezés
tájékozott beleegyezést kaptak a betegektől.
versengő érdekek
szerző Mehmet Gunduz és Ozlem Unal kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.