az MMR-hiány és más tumorigén események közötti időbeli kapcsolat

az MMR-hibák az LS egyének rákra hajlamos célszöveteinek legkorábbi kimutatható változásai közé tartoznak. Az LS mutációs hordozókból származó kis-vagy vastagbélrák bélreszekciói az úgynevezett elváltozásokat mutatják MMR-hiányos kripta gócok 1 cm2-enként egy fókusz gyakorisággal nem tumoros nyálkahártya, összehasonlítva a nem LS kontroll betegek egyikével sem. Az MMR fehérje hiányzik, és az MSI jelen van az ilyen elváltozásokban, ami a biallelikus MMR gén inaktiválására utal. Az MMR-hiányos kripta gócok bősége ellentétben áll az LS-ben megfigyelt adenomák vagy karcinómák alacsony számával, és arra utal, hogy a legtöbb elváltozás nem fejlődik rosszindulatú daganattá. Az MMR génmutációs hordozókból származó colorectalis polipokban az MMR-hiány előfordulása az adenomatózus polipok méretével és diszpláziájával nő, az alacsony fokú diszpláziával rendelkező adenomák 67%-ról 100% – ra a magas fokú diszpláziával rendelkező adenomákban; az utóbbi gyakoriság hasonló a colorectalis karcinómákhoz. Az LS egyedek hiperplasztikus polipjai ritkán (< 5%) MMR-hibákat mutatnak, és rosszindulatú potenciáljuk alacsonynak tekinthető. A colorectalis tumorigenesishez hasonlóan az MMR-hibák prevalenciája növekszik az endometrium tumor progressziójával az LS-ben. Beszámoltak arról, hogy az MMR fehérje expressziójának csökkenése 7% – ban fordul elő normál endometriumban, 40% – ban egyszerű hiperpláziában és 100% – ban komplex hiperpláziában atypiával vagy anélkül, valamint endometrium carcinomában; az MSI gyakorisága valamivel alacsonyabb.

a bőséges MMR-hiányos kripta-gócok megfigyelései egyrészt látható tumorokká történő progresszió nélkül, másrészt az adenoma kialakulása biallelikus MMR gén inaktiválása nélkül más onkogén események szükségességét jelentik az MMR-hiány mellett. Mint korábban említettük, a DNS-metilációs változások a tumorigenezis korai eseményei lehetnek. Az SFRP1 és az SLC5A8 Promoter metilációja az LS egyedek szövettanilag normális vastagbél nyálkahártyájában mezőhibákat okozhat. A sporadikus eseteken végzett vizsgálatok az sfrp1 és az SLC5A8 promoterek gyakori hipermetilációját mutatták ki aberráns kripta gócokban, a kolorektális tumorigenezis legkorábbi kimutatható morfológiai elváltozásai, amelyek általában nem rendelkeznek APC mutációkkal, és a metilációt a megfelelő fehérjék csökkent expressziója kísérte. Az O6-metil-guanin DNS-metiltranszferázt kódoló Mgmt javító gén egy további gén, amelynek expressziójának elvesztése, általában promoter metilációval, LS és szórványos esetekben a normál nyálkahártyában mezőhibákat képezhet. A mutagén metil-adduktok feldolgozásának ebből eredő kudarca sejttranszformációt válthat ki a rákkal kapcsolatos gének, például a KRAS mutációinak indukálásával, vagy az MMR gének inaktiválásával mutációk vagy promoter metiláció útján. Feltételezték, hogy az MGMT mezőhibák miatti metilációs tolerancia sporadikus vagy LS-hez kapcsolódó MSI-colorectalis rákot válthat ki az MMR-hiány előtt. Mivel azonban nem állnak rendelkezésre olyan vizsgálatok, amelyek megvizsgálták volna a legkorábbi elváltozásokat (aberráns kripták) mind az MMR, mind a metilációs rendellenességek szempontjából, továbbra sem rendezett, hogy mely rendellenességek jönnek először.

ismert, hogy a vastagbél tumorigenezisének fontos kapuőrének számító APC mutációi a vastagbél tumorigenezisének korai szakaszában fordulnak elő; ezért ezt a gént alkalmazták az MMR-hibák és más molekuláris események közötti időbeli összefüggéssel foglalkozó vizsgálatokban. Az APC Min mutáció szempontjából heterozigóta egereken végzett vizsgálatok és a kiválasztott MMR gének (Min/+, Msh2 −/− és Min/+, Mlh1 −/− egerek) kiütései azt mutatják, hogy az MMR-hiány megváltoztatja a szomatikus Apc-változások spektrumát LOH-ról, a szokásos második találatról pontmutációkra, ami arra utal, hogy a hiányos MMR az Apc előtt fejti ki hatását. Másrészt az APC mutációs spektrumok összehasonlítása szórványos MSI és MSS vastagbélrákban nem sikerült azonosítani a korábbi daganatokban az MMR hibákra jellemző változások egyértelmű feleslegét, például az ismétlődő szekvenciák preferenciális részvételét, ami arra utal, hogy az MMR hiány az APC mutációk után következik be. Együtt, a mai napig végzett vizsgálatok ellentmondásosak vagy meggyőzőek maradtak az MMR-hibák időrendi sorrendjének meghatározása érdekében a többlépcsős tumorigenezis más molekuláris eseményeihez képest.