mellékhatások

A figyelmeztetések és óvintézkedések részben a következő témákat is részletesen tárgyaljuk:

• infúzióval kapcsolatos reakciók és túlérzékenységi reakciók
• fertőzések
• progresszív multifokális leukoencephalopathia
• májkárosodás

klinikai vizsgálatok tapasztalatai

mivel a klinikai vizsgálatokat nagyon eltérő körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban észlelt gyakorisággal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

az alábbiakban ismertetett adatok 3326 beteg és egészséges önkéntes ENTYVIO-expozícióját tükrözik klinikai vizsgálatokban, köztük 1396 beteg egy évnél hosszabb ideig, 835 pedig két évnél hosszabb ideig volt kitéve expozíciónak.

a 2 .táblázatban leírt biztonságossági adatok négy kontrollos, 3. fázisú vizsgálatból származnak (UC I. és II., valamint CD I. és III. vizsgálat); a 0. és 2. héten (az UC II. és CD III. vizsgálatba való belépés előtt), valamint a 6. és 52. héten (az UC I. és CD I. vizsgálat 6. hetében nem reagálók) nyílt Entyvio-kezelésben részesülő betegek adatai szerepelnek.

ezekben a vizsgálatokban 1434 beteg kapott 300 mg ENTYVIO-t legfeljebb 52 hétig, 297 beteg pedig placebót legfeljebb 52 hétig. Ezek közül 769 betegnél volt colitis ulcerosa, 962 betegnél pedig Crohn-betegség. A betegek átlagosan 259 napig voltak kitéve expozíciónak (UC I. és II.vizsgálat) és 247 napig (CD I. és III. vizsgálat).

mellékhatásokat az ENTYVIO-val kezelt betegek 52% – ánál és a placebóval kezelt betegek 45% – ánál jelentettek (UC I. és II.vizsgálat: 49% ENTYVIO-val és 37% placebóval; CD I. és III vizsgálat: 55% ENTYVIO-val és 47% placebóval). Súlyos mellékhatásokat az ENTYVIO-val kezelt betegek 7% – ánál jelentettek, szemben a placebóval kezelt betegek 4% – ával (UCTrials I és II: 8% ENTYVIO és 7% placebo; CD I és III vizsgálat: 12% ENTYVIO és 9% placebo).

a leggyakoribb mellékhatások (az UC-vizsgálat I. és II., valamint a CD-vizsgálat I. és III. kombinált csoportjában az Entyvio-val kezelt betegek 3% – ánál, valamint a kombinált placebo-csoporthoz képest 1% – kal magasabb mértékű, a következő volt: nasopharyngitis, fejfájás, arthralgia, hányinger, láz, felső légúti fertőzés, fáradtság, köhögés, hörghurut, influenza, hátfájás, bőrkiütés, viszketés, sinusitis, oropharyngealis fájdalom és végtagfájdalom (2. táblázat).

2. táblázat. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher

Adverse Reaction	ENTYVIO† (N=1434)	Placebo‡ (N=297)
Nasopharyngitis	13%	7%
Headache	12%	11%
Arthralgia	12%	10%
Nausea	9%	8%
Pyrexia	9%	7%
Upper respiratory tract infection	7%	6%
Fatigue	6%	3%
Cough	5%	3%
Bronchitis	4%	3%
Influenza	4%	2%
Back pain	4%	3%
Rash	3%	2%
Pruritus	3%	1%
Sinusitis	3%	1%
Oropharyngeal pain	3%	1%
Pain in végtagok	3%	1%
* a 0.és 2. héten (az UC II. és CD III. vizsgálatba való belépés előtt), valamint a 6. és 52. héten (az UC I. és CD I. vizsgálat 6. hetében nem reagálók) nyílt Entyvio-kezelésben részesülő betegek adatai szerepelnek. olyan betegek, akik legfeljebb 52 hétig kaptak ENTYVIO-t. olyan betegek, akik 52 hétig placebót kaptak.

biztonságossági adatok az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatban olyan betegekre (n=279) vonatkozóan, akik a 0. és 2. héten ENTYVIO-t kaptak, majd a 6. héten placebóra randomizálták őket, legfeljebb 52 a CD II vizsgálatban a hetek és a betegek (n=416) esetében a 10 hetes Crohn-betegség vizsgálat hasonló a 2. táblázatban felsoroltakhoz.

infúzióval kapcsolatos reakciók és túlérzékenységi reakciók

klinikai vizsgálatok során infúzióval összefüggő súlyos reakciókat és túlérzékenységi reakciókat, köztük anafilaxiát jelentettek az ENTYVIO alkalmazását követően . Az UC I. és II., valamint a Crohn I. és III. vizsgálatokban egy Crohn-betegségben szenvedő beteg egy anafilaxiás esetet jelentett a második infúzió során (a jelentett tünetek dyspnoe, bronchospasmus,urticaria, kipirulás, bőrkiütés, emelkedett vérnyomás és pulzusszám voltak), és az infúzió abbahagyásával, valamint antihisztamin és intravénás hidrokortizon kezeléssel sikerült kezelni.

az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban az ENTYVIO-val kezelt betegek 4% – ánál és a placebóval kezelt betegek 3% – ánál tapasztaltak infúzióval összefüggő reakciót (IRR). Az ENTYVIO-val kezelt betegeknél leggyakrabban észlelt IRR (több mint kétszer jelentett) hányinger, fejfájás, viszketés, szédülés, fáradtság, infúzióval összefüggő reakció, láz, urticaria és hányás volt (ezen mellékhatások mindegyike <1%-ban fordult elő az ENTYVIO-val kezelt betegek mindegyikében), és 1% – nál nagyobb arányban nem jelentettek egyedi mellékhatásokat. Ezek a reakciók általában az infúziót követő első két órában jelentkeztek, és kezelés nélkül, vagy antihisztamin és/vagy intravénás hidrokortizon kezelést követően megszűntek. Az ENTYVIO-val kezelt betegek kevesebb mint 1% – ánál állapították meg a vizsgáló által súlyosnak ítélt IRR-t, és a vizsgálati kezelés abbahagyását igénylő IRR-t <1% – nál észlelték.

a klinikai vizsgálatok során enyhe IRRs-ben vagy túlérzékenységi reakcióban szenvedő betegek esetében az orvosoknak engedélyezték, hogy a következő infúzió előtt a szokásos orvosi kezeléssel (pl. antihisztamin, hidrokortizon és/vagy acetaminofen) előkezeljék a kezelést.

fertőzések

Az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban a fertőzések aránya betegévenként 0, 85 volt az ENTYVIO-val és 0-val kezelt betegeknél.7 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél . A fertőzések elsősorban nasopharyngitisből, felső légúti fertőzésből, sinusitisből és húgyúti fertőzésből álltak. A betegek két százaléka abbahagyta az ENTYVIO-t fertőzések miatt.

az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya betegévenként 0,07, placebóval kezelt betegévenként pedig 0,06 volt. A súlyos fertőzések gyakoribbak voltak a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, mint a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és az anális tályogok voltak a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. 48 hónap alatt nem nőtt a súlyos fertőzések aránya.

az ENTYVIO-val kezelt felnőtteken végzett kontrollos és nyílt, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban súlyos fertőzésekről számoltak be, köztük Anális tályogról, szepszisről (néhány esetben halálos kimenetelű), tuberkulózisról, salmonella szepszisről, Listeria meningitisről, giardiasisról és cytomegalovirális colitisről.

az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban az ENTYVIO-val kezelt 1434 beteg közül négynél (0,3%), a placebóval kezelt 297 beteg közül kettőnél (0,7%) jelentettek szepszist, beleértve a bakteriális szepszist és a szeptikus sokkot. E vizsgálatok során két Crohn-betegségben szenvedő, ENTYVIO-val kezelt beteg szepszis vagy szeptikus sokk következtében halt meg; mindkét betegnél jelentős társbetegségek és bonyolult kórházi lefolyás járult hozzá a halálesetekhez. Egy nyílt elrendezésű, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatban további szepszis (néhány halálos kimenetelű) eseteket jelentettek, beleértve a bakteriális szepszist és a szeptikus sokkot. Az Entyvio-t kapó colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a szepszis aránya 1000 betegévenként kettő volt.

a klinikai vizsgálatokban minden beteget szűrtek tuberkulózisra. Az Entyvio-val végzett kontrollos vizsgálatok során egy esetben latens, tüdő tuberkulózist diagnosztizáltak. A nyílt vizsgálat során további tüdő tuberkulózis eseteket diagnosztizáltak. Mindezek a megfigyelt esetek az Egyesült Államokon kívül fordultak elő, és egyik betegnél sem volt extrapulmonalis megnyilvánulás.

májkárosodás

az ENTYVIO-t kapó betegeknél transzamináz-és/vagy bilirubinszint emelkedésről számoltak be . Az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban három beteg jelentett súlyos hepatitises mellékhatást, mely emelkedett transzaminázszintként, emelkedett bilirubinszinttel vagy anélkül, valamint hepatitisre utaló tünetként jelentkezett (pl. rossz közérzet, hányinger, hányás, hasi fájdalom, anorexia). Ezek a mellékhatások két-öt ENTYVIO adagot követően jelentkeztek; az esettanulmányok alapján azonban nem világos, hogy a reakciók gyógyszer-indukált vagy autoimmun etiológiára utalnak-e. A kezelés abbahagyását követően minden beteg felépült, néhányuk kortikoszteroid kezelést igényelt. Kontrollos vizsgálatokban az ALT-és AST-szint ULN 3-szoros emelkedésének incidenciája <2% volt az ENTYVIO-val és a placebóval kezelt betegeknél. A nyílt vizsgálatban egy további súlyos hepatitis esetet figyeltek meg.

malignitások

Az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban malignitásokat (a dysplasia és a bazális sejtes carcinoma kivételével) jelentettek az ENTYVIO-val kezelt 1434 beteg közül hatnál (0,4%), beleértve a vastagbélrákot (N=2), az átmeneti sejtes carcinomát (n=1), az emlőrákot (n=1), A függelék karcinoid tumorát (n=1) és a laphámsejtes carcinomát (n=1). Malignitást a placebóval (laphámsejtes carcinoma) kezelt 297 beteg (0,3%) egyikében jelentettek.

a folyamatban lévő, nyílt, hosszú távú kiterjesztésű vizsgálat során megfigyelt rosszindulatú daganatok (kivéve a dysplasiát és a bazális sejtes carcinomát) a következők voltak: B-sejtes lymphoma, emlőrák, vastagbélrák, malignus máj neoplasma, malignus tüdő neoplasma, malignus melanoma, primer neuroendokrin carcinoma tüdőrákja, veserák és laphámsejtes carcinoma. Összességében a rosszindulatú daganatok száma a klinikai vizsgálatokban kicsi volt, a hosszú távú expozíció azonban korlátozott volt.

élő és orális vakcinák

nincsenek adatok a fertőzés élő vakcinákkal történő másodlagos átviteléről ENTYVIO-t kapó betegeknél.

egy egészséges önkénteseken végzett placebo-kontrollos vizsgálatban 61 alany kapott egyszeri, 750 mg-os ENTYVIO adagot (az ajánlott adag 2, 5-szerese), és 62 alany kapott placebót, majd intramuscularis vakcinációt Hepatitis B felületi antigénnel és orális kolera vakcinával. Három adag rekombináns Hepatitis B felületi antigénnel végzett intramuscularis vakcinációt követően az ENTYVIO-val kezelteknél nem volt alacsonyabb a Hepatitis B vírus elleni védettség aránya. Az ENTYVIO-nak kitett betegek azonban alacsonyabb szerokonverziós rátával és kolera-ellenes titerrel rendelkeztek a placebóhoz képest, miután megkapták az elölt, orális kolera vakcina két adagját. Az egyéb orális vakcinákra és a nazális vakcinákra gyakorolt hatás nem ismert.

immunogenitás

mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specifitásától. Ezenkívül az antitest (beleértve a semlegesítő antitest) pozitivitás megfigyelt incidenciáját egy vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a vizsgálati módszertant, a minta kezelését, a mintavétel időzítését, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és az alapbetegséget. Ezen okok miatt félrevezető lehet A vedolizumabbal szembeni antitestek incidenciájának összehasonlítása az alábbiakban ismertetett vizsgálatokban a más vizsgálatokban vagy más készítményekben előforduló antitestek incidenciájával.

az UC I. és II., valamint a CD I. és III. vizsgálatokban az ENTYVIO-t kapó betegeknél a kimutatott antitestek gyakorisága 13% volt a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 24 héttel (az utolsó adag után több mint öt felezési idő). A kezelés alatt az ENTYVIO-val kezelt betegek 56 1434-ből (4%) volt kimutatható anti-vedolizumab antitest az 52 hetes folyamatos kezelés során. 56 beteg közül kilencen (két vagy több vizsgálat alkalmával) tartósan pozitívak voltak az anti-vedolizumab ellenanyagok, és 33 betegből 56-nál neutralizáló antitestek alakultak ki a vedolizumabbal szemben. A kilenc, tartósan pozitív antivedolizumab antitesttel és a rendelkezésre álló vedolizumab-koncentrációs adatokkal rendelkező vizsgálati alany közül nyolcnál nem volt kimutatható, kettőnél csökkent a vedolizumab-koncentráció . A kontrollos vizsgálatokban a kilenc, tartósan pozitív Anti-vedolizumab antitesttel rendelkező beteg közül egyik sem érte el a klinikai remissziót a 6.vagy az 52. héten.

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

az ENTYVIO engedélyezés utáni alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentik egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni azok gyakoriságát, vagy ok-okozati összefüggést megállapítani a gyógyszer expozíciójával.

Immunrendszeri betegségek és tünetek: anafilaxia

olvassa el az FDA által az Entyvio (vedolizumab injekcióhoz, intravénás alkalmazásra) felírására vonatkozó teljes információt