A Gitelman-szindróma (GS) egy autoszomális-recesszív vese tubuláris rendellenesség, amelyet hypokalaemia, hypomagnesemia, hypocalciuria, metabolikus alkalózis, másodlagos hiperreninémiás aldoszteronizmus és alacsony vérnyomás jellemez.Az 1-3 GS-es betegeket általában viszonylag későn diagnosztizálják, mert a rossz közérzet, az alacsony vérnyomás, a hypokalaemia, a hypocalciuria és a hypomagnesemia klinikailag nehéz kategorizálni. A tiazid-érzékeny nátrium-klorid kotransportert (NCCT) kódoló SLC12A3 gén inaktiváló mutációi GS-t okoznak.2 a nyomozók Bettinelli et al4 kritériumait használták a GS-ben szenvedő betegek azonosítására. Több mint 100 SLC12A3 mutációt írtak le.3 A legtöbb olyan missense mutáció, amely az ncct feltételezett funkcionális doménjein belül konzervált aminosavmaradványokat helyettesít, míg a nonszensz, a frameshift és a splice hely hibái és a gén átrendeződése ritkábban fordul elő. A GS klinikailag változó (a férfiakat súlyosabban érinti, mint a nőket), és az egyes allélokban jelen lévő mutációk kombinációja meghatározhatja a fenotípus variabilitását.3 az NCCT 30 különböző inaktiváló mutációjának heterozigóta hordozó állapota, valamint a Bartter-szindrómáért felelős gének az általános populációban a magas vérnyomás csökkent vérnyomás kockázatával járnak.5 a mutációs hordozók körülbelül 80%-ánál a szisztolés vérnyomásértékek alacsonyabbak voltak a Framingham szívvizsgálat teljes 5124 alany kohorszának átlagánál. A hordozók átlagos vérnyomáscsökkenése átlagosan -6, 3 Hgmm volt a szisztolés és -3, 4 Hgmm a diasztolés vérnyomás esetében, hasonlóan a krónikus tiazid-kezelés során kapott értékekhez. 60% – kal csökkent a magas vérnyomás kialakulásának kockázata 60 éves korig. Így az általános populációban a vesesó kezelését és a vérnyomást befolyásoló ritka allélok tehetik ki a vérnyomásváltozás jelentős hányadát.5 2 beteggel találkoztunk, majd találtunk másokat az adatbázisunkban, akik szemléltetik az NCCT fontosságát a vérnyomás változékonyságában, ezért a magas vérnyomásban.

A betegek

egy 29 éves férfi 14 éves kórtörténetében általános gyengeség, súlyos izomgörcsök tetaniával, dyspnoe és szorongás szerepelt. Korábban ellátogatott a sürgősségi osztályokra, és kálium-és/vagy magnézium-infúziókat kapott hypokalaemia és hypomagnesemia miatt. Tünetei odáig fajultak, hogy már nem tudott autót vezetni vagy tömegközlekedést használni. A beteg tagadta hányinger, hányás, hasmenés, hő intolerancia, túlzott izzadás, változások a bél szokások. Nem fogyasztott hashajtókat vagy diuretikumokat, sem alkoholt, sem utcai drogokat. Egyéb klinikai tünetei közé tartozott a fáradtság, szívdobogás, szédülés, nocturia, polydipsia, polyuria és szomjúság.

a vérnyomás 100/60 Hgmm volt, a pulzusszám pedig 90 bpm volt. Nem voltak neurológiai leletek vagy proximális izomgyengeségek. A képalkotó vizsgálatok nem voltak figyelemre méltóak, csakúgy, mint az EKG. A laboratóriumi vizsgálatok hypokalaemiát (3,0 mmol/L) és hypomagnesaemiát (0,69 mmol/L) mutattak, míg a szérum kalcium -, nátrium-és kloridszint normális volt. A kreatinin-clearance 134 mL / perc / 1, 73 m2 volt. A vizelettel történő kalciumkiválasztás (1, 0 mmol/24 óra) csökkent, míg a vizelettel történő kálium-és magnéziumkiválasztás emelkedett (106 mmol/24 óra és 6, 82 mmol/24 óra) az alacsony szérumértékek mellett. A plazma renin koncentrációja fekvő helyzetben emelkedett (172 ng/mL), álló helyzetben pedig emelkedett (302 ng/mL). A megfelelő plazma aldoszteron szint normális vagy enyhén emelkedett volt (120 ng/mL fekvő helyzetben és 217 ng / mL álló helyzetben). A 24 órás vizelettel történő nátrium kiválasztás 141, 176 és 350 mmol/24 óra volt 3 egymást követő napon ad libitum bevitel mellett. Az artériás vérgázok pH-ja 7,49, Pco2 41,6 Hgmm és HCO3-31,6 mmol / l volt.

a szülők és egy idősebb testvér tünetmentesek voltak, míg öccsének hasonló, bár kevésbé súlyos tünetei voltak. Az slc12a3 exonjait és peremterületeit szekvenáltuk, miután írásos beleegyezést adtunk, és 3 mutációt találtunk a 10, 13 és 16 exonokban. A beteg és testvére heterozigóta vegyület volt, a Phe548Leu-t és a Pro643Leu-t anyjuktól, a Gly439Ser-t pedig apjuktól örökölték (lásd az S1 táblázatot az online adatkiegészítésben a http://hyper.ahajournals.orgcímen). A Phe548Leu mutációról korábban nem számoltak be, és egy transzmembrán régióban lokalizálódik (ábra). Az erősen konzervált fenilalanint leucinná cserélik (S1 ábra). A gly439ser-t és a Pro643Leu-t korábban heterozigóta GS-betegekben6 jelentették, de ebben az allélkombinációban nem.7 bár a gly439ser és a Pro643Leu elegendő lenne ahhoz, hogy figyelembe vegyük a betegünk tüneteit, 3 mutáció jelenléte (Gly439Ser és Pro643Leu/Phe548Leu) az a lehetséges oka, hogy tünetei rendkívül súlyosak voltak.

a beteg orális magnézium-és káliumpótlást kapott (sorrendben 18, illetve 84 mmol/d). A szérum kálium – és magnéziumszintje alacsony normál értékre javult, és a klinikai tünetei javultak. A magnézium és kálium kiegészítéseket antialdoszteron gyógyszerekkel, prosztaglandin inhibitorokkal vagy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal kombinálva javasolták.8-10 aldoszteron antagonisták vagy epithelialis nátriumcsatorna-blokkolók mérlegelhetők, ha a tüneti hipokalémiát az MgCl2 alkalmazásával nem korrigálják.11 ezeknek a gyógyszereknek a GS-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban az a lehetséges aggodalom merül fel, hogy a sópazarlás súlyosbodhat, különösen akkor, ha az étrendi sóbevitel csökken, vagy ha a só nem vénás mechanizmuson keresztül távozik a szervezetből. Még az epithelialis nátriumcsatorna-blokkoló amilorid nagy dózisa sem képes csökkenteni a túlzott kaliurézist GS-ben szenvedő betegeknél.1 ezeknek a gyógyszereknek az alacsony koncentrációja a kortikális gyűjtőcsatorna lumenében és a disztális tubuláris káliumcsatorna (vese külső medulláris káliumcsatorna) vezetőképességének modulációja lehet felelős.12 az amilorid önmagában problematikus, mivel úgy tűnik, hogy növeli az aldoszteron termelést, amelyet a plazma renin aktivitásának elégtelen stimulálása kísér. A szerzők magyarázatként a szérum káliumszint emelkedését idézik elő.13

a spironolakton és az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokat empirikusan adták a betegünknek korábban a háziorvosai. Mindkét gyógyszert 1 hónap után abbahagyták szédülés miatt, valószínűleg az alacsony vérnyomás epizódok miatt. Az amiloridot is kipróbálták. A beteg azonban megmagyarázhatatlan nyaki fájdalom miatt abbahagyta ezt a gyógyszert. Megpróbáltunk egy 150 mg/d aliszkiren-kezelést az angiotenzin-mediált aldoszteron felszabadulás gátlására; az aldoszteron értékek azonban nem csökkentek, és a metabolikus alkalózis nem javult. Jelenleg a beteg elviselheti tüneteit, részben azért, mert most jobban megérti betegségét.

egy 21 éves nő, akinek homályos látása, görcsei, nyelvi kényelmetlensége és fáradtsága volt. 11 éves korában megfigyelte, hogy a banán fogyasztása jobban érzi magát. Soha nem került sürgősségi osztályra, fizikailag aktív volt, alkalmazott volt. Háziorvosa aggódott a súlyos hypokalaemia és hypomagnesemia miatt. Tagadta a hányingert, a hányást, a hasmenést, a hő intoleranciát, a túlzott izzadást és a bélszokások változását. Nem volt kórtörténetében hashajtók vagy vízhajtók, sem alkohollal vagy utcai drogokkal nem élt vissza. Tagadta a nocturia – t, a polydipsia-t, a polyuria-t és a szomjúságot.

a vérnyomás 115/80 Hgmm volt; a pulzusszám 85 bpm volt. A fizikai vizsgálat normális volt. Hypokalaemia (2,8 mmol/L) és hypomagnesaemia (0,48 mmol/L) volt, míg a szérum kalcium -, nátrium -, klorid -, kreatininszint normális volt. A kreatinin-clearance 122 mL / perc / 1,73 m2 volt. A kalcium vizelettel történő kiválasztása (0, 37 mmol/24 óra) csökkent, míg a kálium és a magnézium vizelettel történő kiválasztása (sorrendben 67, 00 és 2, 83 mmol/24 óra) emelkedett a szérum értékekhez képest. A nátrium vizelettel történő 24 órás kiválasztása ad libitum bevitel mellett 145 mmol volt. Kompenzált metabolikus alkalózisa is volt (pH 7,46, Pco2 44,8 Hgmm és HCO3− 31,0 mmol/L). A szülei klinikailag nem voltak figyelemre méltóak, míg a 19 éves testvére hasonló általános gyengeséget és izomgörcsöket írt le, bár ritkábban.

az ő jóváhagyásával ismét szekvenáltuk az SLC12A3 exonjait és kísérő intronjait, és mutációt találtunk a 26.exonban (Gln1012Arg), valamint az 1.exon, a 35. kodon törlését (c. 104delcinst). Betegünk összetett heterozigóta, a C.104delcinstt az anyjától, a Gln1012Arg pedig az apjától örökölte (lásd Az S1 táblázatot). A Gln1012Arg egy új missense mutáció (ábra), amely befolyásolja azt a szekvenciapozíciót, amelyen a glutamin konzerválódik az összes gerincesben (S1 táblázat). Mivel az SLC12A3 1021 aminosavat kódol, a Gln1012Arg a fehérje szekvencia C-terminális végének közvetlen közelében található. Ez a változat az eddig ismert C-terminális SCL12A3 citoplazmatikus domén legtávolabbi részén található.

klinikailag feltételezett GS-beteg adatbankunk elemzése nem tárt fel más alanyokat Gln1012Arg-val. Ugyanakkor további 6 új SLC12A3 génmutációt találtunk más alanyokban (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp és IVS25+1G>T; Ábra és táblázat S1). Ezeknél a vizsgálati alanyoknál a beutaló nephrológusok vagy genetikusok GS-t gyanítottak klinikai vizsgálatok és laboratóriumi vizsgálatok alapján. A családtörténeteket és az orvosi diagramokat felülvizsgálták, és a GS-nek megfelelő klinikai jellemzőket mutattak.

ezt a beteget orális magnézium-és kálium-kiegészítéssel kezeltük (2, 8 és 40, 0 mmol/d). Ezenkívül a helyi nephrológusok 2,5 mg/d ramiprilt írtak fel. a szérum kálium-és magnéziumszintje elérte az alacsony normál értékeket, és a klinikai tünetek jelentősen javultak, de nem oldódtak meg teljesen. Ezért az orális magnézium-kiegészítés megnövekedett, és a klinikai tünetek javultak. A normál magnézium-és káliumértékek helyreállítása azonban nehéz volt, és hányinger és hasmenés kísérte. A magnézium-aszpartátot magnézium-kloriddal helyettesítették, ami tolerálhatóbb volt.

Vita

a nephrológusok általában magas vérnyomással szembesülnek. A hipotenzív szindrómák, különösen a GS alapos ismerete azonban nemcsak klinikai okokból fontos, hanem a vérnyomásszabályozás komplex genetikájának megértése az általános populációban. A rutin nephrológiai osztály rotációja során új SLC12A3 mutációkat fedeztünk fel 2 tüneti GS-ben szenvedő betegnél (Phe548Leu, Gln1012Arg és c.104delcinst). Ezek az eredmények arra késztettek minket, hogy kidolgozzuk a “gyanús” hypokalaemiás hypomagnesaemiás betegek adatbázisát, és ismét sikeresek voltunk. További 6 új SLC12A3 génmutációt találtunk (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp és IVS25+1G>T). Úgy döntöttünk, hogy a genetikai elemzést a kutatólaboratóriumból a rutin klinikai arénába költöztetjük több okból is. Először is, a pontos diagnózis pontosabb, célirányos klinikai ellátást tesz lehetővé. Másodszor, megtudtuk, hogy betegeink kétségbeesetten akarták tudni, hogy mi a baj, és mi lehet a jelentősége jelenlegi és jövőbeli családjuk számára. Betegeink nem vetettek fel aggodalmat a magánélet megsértésétől való félelem miatt, magasabb biztosítási díjak, vagy hasonló aggályok.

a nátrium csökkent reabszorpciója az NCCT-n, majd ezt követően a vese külső medulláris káliumcsatornáján keresztül megnövekedett káliumveszteség, amelyet nagyrészt a másodlagos aldoszteronizmus okoz, magyarázza a hypokalaemiát és a jelentések szerint megnövekedett só étvágyat a GS-betegeknél. A hypocalciuria és a hypermagnesuria nehezebb megérteni. Nijenhuis et al14 azzal érvelt, hogy fokozott passzív kalcium transzport a proximális tubulusban, nem pedig aktív kalcium transzport disztális konvolúcióban, magyarázza a tiazid által kiváltott hypocalciuria. Egereken végzett mikropunkciós kísérleteik a krónikus tiazid-kezelés során fokozott nátrium-és kalcium reabszorpciót mutattak a proximális tubulusban, míg a disztális konvolúcióban a kalcium reabszorpciója nem változott. Ezenkívül a tiazid beadása továbbra is hypocalciuriát váltott ki a tranziens receptor potenciális csatorna V alcsaládjában, az 5.tagú génnel törölt egerekben, amelyekben az aktív disztális kalcium reabszorpciót megszüntették az epitheliális kalciumcsatorna trpv5 inaktiválása miatt. Ezután Nijenhuis et al14 megállapította, hogy a tiazid felszabályozta a nátrium/proton hőcserélőt, amely felelős a nátrium többségéért, következésképpen a kalcium reabszorpciójáért a proximális tubulusban, míg az aktív kalcium transzportban részt vevő fehérjék expressziója változatlan volt. A szerzők ezután kísérleteket végeztek egyetlen tiazid dózis időfüggő hatásával, és kimutatták, hogy a hypocalciuria kialakulása párhuzamos a nátrium reabszorpció kompenzációs növekedésével, amely másodlagos a kezdeti natriurezishez képest. Végül hypomagnesemia alakult ki a krónikus tiazid adagolás során és az NCCT génnel törölt egerekben, az epithelialis magnéziumcsatorna átmeneti receptor potenciális csatorna alcsaládjának, az M 6-nak a downregulációjával együtt. A tranziens receptorpotenciál csatorna alcsalád M tagja 6 a csökkentés általános mechanizmust képviselhet az ncct gátlását vagy inaktiválását kísérő hypomagnesemia patogenezisében.14

humán vizsgálatokat is végeztek. Cheng és munkatársai 15 8 GS beteget és 8 kontroll alanyt vizsgáltak. Izotóniás sóoldatot (3 L) 3 óra alatt adtunk. A kiindulási nátrium-kiválasztási és kreatinin-clearance arányok hasonlóak voltak a GS-es betegeknél és a kontroll betegeknél, bár a kalcium-kiválasztási arány alacsonyabb volt a GS-es betegeknél. GS-ben szenvedő betegeknél a sóoldatos infúzió szignifikánsan nagyobb nátrium-kiválasztási sebességet okozott, mint a kontrollok esetében, de mind az első 6 órában, mind az azt követő 18 órában csak kis mértékben nőtt a kalcium-kiválasztási sebesség. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a hypovolemia nem a hypocalciuria egyetlen oka a GS-ben szenvedő betegeknél. Klinikai vizsgálatuknak azonban számos hiányossága volt. A hosszú távú nátrium-egyensúly nem volt kontrollált az alanyokban, és a GS-ben szenvedő betegeknél valószínűleg csökkent volt az extracelluláris keringés térfogata mind kontroll, mind expanziós körülmények között a kontrollokhoz képest.

betegeink szemléltetik a GS kezelésének nehézségeit. A GS tubuláris hibája önmagában nem korrigálható, így a magnézium és a kálium megfelelő pótlása továbbra is a kezelés sarokköve. A normál magnézium-és káliumértékek helyreállítását azonban nehéz elérni, mivel a magnézium nagy dózisa hasmenést okoz. A magnéziumkészítmények biohasznosulása változó. A magnézium-oxid és a magnézium-szulfát biológiai hozzáférhetősége lényegesen alacsonyabb, mint a magnézium-kloridé, a magnézium-laktáté és a magnézium-aszpartáté.11 a magnézium-klorid szájon át történő alkalmazását javasoljuk a vese magnézium-és kloridveszteségének kompenzálására. Bár beszámoltak arról,hogy az antialdoszteron terápia növeli a plazma kálium-és magnéziumszintjét, és csökkenti a kálium és magnézium frakcionált kiválasztását GS-es betegeknél, 10 a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának szerepe GS-es betegeknél nem egyértelmű. Úgy tűnik, hogy az ösztrogének szerepet játszanak, mert a drospirenon, egy új progesztogén, amelyet hormonterápiaként fejlesztettek ki posztmenopauzás nőknél, 17-vel kombinálva) a 17-es kombinációban).16 Az NCCT-hiányos egereken végzett jövőbeli vizsgálatok hasznosak lehetnek ezeknek a rendszereknek a GS-ben betöltött szerepének megértéséhez. Az ncct-hiányos egerekről vegyes háttérrel kimutatták, hogy hypocalciuriát és hypomagnesaemiát mutatnak, de kálium-és sav-bázis homeosztázis zavarokat nem mutatnak.17 a c57bl/6 háttérre keresztezett ncct-hiányos egerek enyhe kompenzált alkalózist mutattak a plazma aldoszteron18 szintjének emelkedésével, és fokozott érzékenységet mutattak a hypokalaemia kialakulására, ha az étrendi káliumszint csökkenésének voltak kitéve.19 Ezek a vizsgálatok hangsúlyozzák az NCCT-hiányos fenotípus genetikai hátterének fontosságát, amely potenciálisan releváns a fenotípusos variabilitás megértése és a GS-ben alkalmazott farmakológiai kezelések fejlesztése szempontjából is. A renin és/vagy angiotenzin-konvertáló enzim gátlás GS-ben kifejtett hatásosságáról a mai napig nem állnak rendelkezésre adatok. Az NCCT egerekkel kapcsolatos jövőbeli tanulmányok segíthetnek tisztázni ezt a kérdést.

végül tanulmányunk során megtudtuk, hogy az ilyen mutációk egyértelműen befolyásolják a hipertónia komplex genetikáját az általános populációban. Nem tudtunk tanulmányt készíteni a GS prevalenciájáról. Betegpopulációnk heterogén, általában német, török vagy közel-keleti háttérrel rendelkezik. Az itt jelentett mutációk mind német fehér alanyokban voltak. Hsu et al20 500 nem kapcsolódó gyermeket tanulmányozott Tajpejből. 15 SLC12A3 mutációt találtak 10 gyermeknél. Egy 1852-es japán vizsgálatban GS mutációkat észleltek az alanyok 3,2% – ánál.21 a szakirodalom azt sugallja, hogy a GS nem ritka, és a GS heterozigozitás bizonyosan nem olyan ritka. Az új mutációk ismerete szintén fontos lehet az allélok meghatározásához, amelyek egészségügyi előnyökkel járnak, amelyek mindazonáltal tisztító szelekció alatt állnak, valamint a hipertónia genetikai architektúrájának meghatározásához.5 e tekintetben a heterozigóta hordozó állapot hatásának elemzése alapján az NCCT-ben, a nátrium-kálium-2-klorid kotransporter-ben és a vese külső medulláris káliumcsatornájában korlátozott számú inaktiváló mutációra vonatkozóan ritka, független mutációk együttes hatásait javasolták a populáció vérnyomásváltozásának jelentős hányadára.22 nemrégiben a Framingham Heart Study tagjait 3 gén variációjára szűrték, nevezetesen az SLC12A3, az SLC12A1 és a KCNJ1. A kutatók összehasonlító genomikát, genetikát és biokémiát használtak azon alanyok azonosítására, akiknek mutációi bizonyítottan vagy működőképesnek bizonyultak. Ezek a mutációk mind heterozigóták és ritkák voltak, de a Framingham-populáció 1-2% – ánál fordultak elő.5 klinikailag jelentős vérnyomáscsökkentést produkáltak, és feltehetően megvédték az egyéneket a magas vérnyomás kialakulásától. Ezek az eredmények és az itt bemutatott mutációk hatással vannak a hipertónia és más közös komplex tulajdonságok genetikai vizsgálataira. A GS-t okozó mutációk hordozói kompenzálják a vese sópazarlását azáltal, hogy növelik sóbevitelüket, amint azt egy nagy Amish rokon mutatja.23 egyetértésben azt találtuk, hogy a vizelet 24 órás nátriumkiválasztása magas volt az első betegnél, valószínűleg a megnövekedett só étvágy miatt. A GS-t okozó mutációk hordozóiban a vizeletben megnövekedett nátrium-kiválasztódást a vad típusú rokonokhoz képest azonban nem tükrözték a fent említett nagy Amish-rokon GS-hez tartozó felnőttek vérnyomásának jelentős változásai.23 ezzel szemben egy másik tanulmány kimutatta, hogy a GS-t okozó mutációk hordozói alacsonyabb vérnyomásértékekkel rendelkeztek, mint a kontrollok, azonban hasonló vizelettel történő nátrium-kiválasztással.24 nevezetesen, a második betegünk normális vizelettel 24 órás nátriumkiválasztást mutatott; azonban kicsi, enyhe nő volt. Mérete miatt a sóbevitel nagylelkű volt. Az NCCT-hiányos egereknek nincs sóveszteséges fenotípusuk rendszeres étrenden,17 és az NCCT elvesztésének kompenzációs mechanizmusait különféle egérmodellekben dokumentálták.25 végül az NCCT kiemelkedik a lizin nélküli kináz (WNK) szabályozás célpontjaként, amint azt a közelmúltban egy tudományos áttekintés tárgyalta.26 a GS tükörképe a II. típusú pszeudohipoaldoszteronizmus (PHAII), amelyet Gordon-szindrómának is neveznek. A PHAII magas vérnyomással, hiperkalémiával és metabolikus acidózissal rendelkezik. A phaii összes metabolikus rendellenességét tiazid diuretikumokkal korrigálják, amelyek összefoglalják a GS jellemzőit. A WNK4 és a WNK1 mutációk PHAII-t okoznak. A WNK4 gátolja az NCCT-t, amely hatás elvész, amikor a WNK4 mutálódik. A WNK1 foszforilálja a WNK4-et, ami csökkenti az NCCT wnk4 gátlását. A funkció nyeresége WNK1 mutáció PHAII-t okoz. A WNKs befolyásolja a vese külső medulláris káliumcsatornáját és az epithelialis nátriumcsatornát is. Az eredmények, amelyek szerint a wnk1 és a WNK4 funkció megváltozott szintje befolyásolja az emberek vérnyomását, relevánsak, mivel a WNK4 csak 1 Mb-ot fekszik a d17s1299 lokusztól, amely a Framingham Heart Study populációban a legerősebb kapcsolatot mutatja a vérnyomásváltozással. A wnk funkciót megváltoztató változatok természetesen befolyásolják az NCCT mutációkat hordozó személyek GS-fenotípusát is.

lábjegyzetek