frissítés a nitrozamin-szennyeződésekről

háttér

az orvostudomány szabályozó hatóságai először 2018 júliusában értesültek a valzartánt tartalmazó termékekben a nitrozamin-szennyeződés, az Nnitrozodimetil-amin (NDMA) jelenlétéről. A valzartán egy angiotenzin II Receptor blokkoló (ARB), és az analóg vegyületek családjába tartozik, amelyet általában sartanoknak neveznek.

ezt követően további nitrozamin szennyeződéseket mutattak ki a sartan családba tartozó egyéb gyógyszerekben, beleértve: N-nitrozodietilamin (NDEA), N-nitrozodiizopropilamin (NDIPA), N-nitrozoetilizopropilamin (NEIPA) és N-nitrozo-N-metil-4-amino-vajsav (NMBA).

újabban nitrozamin szennyeződéseket jelentettek pioglitazon és ranitidin tartalmú készítményekben.1-3

mik azok a nitrozaminok?

nitrozaminok, vagy helyesebben N-nitrozoaminok, a nitrozo funkcionális csoportot tartalmazó bármely molekulára vonatkoznak. Ezek a molekulák aggodalomra adnak okot, mivel a nitrozamin szennyeződések valószínűleg emberi rákkeltő anyagok. Bár egyes élelmiszerekben és ivóvízkészletekben is jelen vannak, a gyógyszerekben való jelenlétük mindazonáltal elfogadhatatlannak tekinthető.

miért vannak jelen?

a nitrozaminok képződése általában csak akkor lehetséges, ha a szekunder vagy tercier aminoknitrogénsavval reagálnak. Maga a salétromsav instabil, de in situ képződhet nitritekből (NO2) savas körülmények között.

a szartán vegyületek esetében a legtöbb tetrazolgyűrűt tartalmaz, és ennek a tetrazolgyűrűnek a képződése nátrium-nitritet alkalmaz. Véletlenül az alkalmazott oldószerek vagy aminok voltak, vagy aminok nyomait tartalmazták, és ez valószínűleg a megfigyelt NDMA-t és NDEA-t eredményezte. Az NDMA-tartalom eredete a ranitidin-tételekben jelenleg nem tisztázott.

a folyamatban lévő vizsgálatok során azonban azt a következtetést vonták le, hogy a nitrozamin szennyezettségtartalmának lehetősége szélesebb, mint a nitritek és aminok egyidejű jelenléte az aktív gyógyszerkészítmény (API) szintézisében.4

a bizonyítékok arra utalnak, hogy a kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek – mint például a dimetil – amin a dimetil-formamidban (DMF) található közös oldószerben-nitritek vagy aminok forrásai szintén olyan körülményeket teremthetnek, amelyekben nitrozaminok képződhetnek. A következő lépésekből származó nitritek vagy aminok átvitele szintén lehetőséget kínálhat a képződésre. Nevezetesen a külső forrásokból származó szennyeződést a nitrozamin-tartalom forrásaként azonosították. Különösen az olyan újrahasznosított anyagok és oldószerek használatából származó szennyeződés, amelyek már tartalmaznak nitrozaminszintet. Ennek idézett példája az újrahasznosított DMF használata, amelyet nátrium-nitrittel leállítanak a maradék azid elpusztítására a helyreállítási folyamat részeként. Ezenkívül az anyagok és oldószerek újrafeldolgozását gyakran kiszervezik harmadik feleknek, akik esetleg nem végeznek megfelelő ellenőrzéseket az általuk feldolgozott anyagok tartalmára tekintettel.Az anyagok és oldószerek keresztszennyeződhetnek nitrozaminokkal vagy olyan szennyeződésekkel, amelyek a későbbiekben nitrozaminokat képezhetnek, ha a berendezéseket nem tisztítják megfelelően a fogyasztók között.4b

fontos, hogy ezek a kiegészítő mechanizmusok, különösen a keresztszennyeződés, különböző mértékben nem termékspecifikusak, és olyan termékeket érinthetnek, amelyek egyébként várhatóan nem lennének kitéve a nitrozamin képződésének kockázatának. Ezek az átfogóbb aggályok arra késztették az Európai Gyógyszerügynökséget (EMA)5, hogy kérje az összes késztermék forgalombahozatali engedélyének jogosultjait (Mah-k), hogy végezzenek kockázatértékelést a nitrozamin-tartalom kockázatának meghatározása érdekében.

toxicitás

az NDMA és az NDEA az úgynevezett “aggodalomra okot adó kohorsz” közé tartozik, amely a WHO Nemzetközi Rákkutató Ügynöksége által valószínűleg emberi rákkeltő anyagként besorolt rendkívül erős mutagenikkarcinogének csoportja. E szennyeződések hatékonysága ellenére még mindig nagyon alacsony a kockázata nitrozamin szennyeződések a talált szinteken rákot okozhatnak az emberekben.

az NDMA-ra és az NDEA-ra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű szennyeződésspecifikus toxicitási adat áll rendelkezésre. Ezen információk alapján a legtöbb jelentős szabályozó hatóság, amint azt az 1.táblázat is mutatja, elfogadta az ilyen specifikus szennyeződések interim elfogadható bevitelét.

szerkezeti hasonlóságuk miatt az NDIPA – t, a NEIPA-t és az NMBA-t a nemzetközi szabályozók úgy tekintik, hogy toxikológiai profilt mutatnak, mint az NDMA és az NDEA.

az 1.táblázatban nem szereplő nitrozamin-szennyeződés esetében az ich M7(R1)iránymutatásában8 ismertetett elvek alkalmazása javasolt az elfogadható bevitel meghatározásához. A valzartán legalább egy nitrozaminanalógja Ames-teszt negatívnak bizonyult.4

szabályozási intézkedés

Az Európai Unióban (EU) a nitrozaminszennyeződések kockázatának kitett (tetrazolgyűrűt tartalmazó) szartánok 31.cikk szerinti felülvizsgálatát követően 9 gyártót kértek fel, hogy vizsgálják felül és módosítsák gyártási folyamataikat a nitrozaminszennyeződések lehető legnagyobb mértékű minimalizálása érdekében. Két éves átállási időszak engedélyezett ezeknek a változtatásoknak a végrehajtására. Ebben az átmeneti időszakban az 1.táblázatban meghatározott időközi határértékeket alkalmazzák a termékekre. Az EU-ban nem engedélyezettek az egyes szennyezőanyagokra vonatkozó határértékeket meghaladó terméktételek, illetve az NDMA-t és NDEA-t egyaránt tartalmazó tételek.

felülvizsgálják az Európai gyógyszerkönyvet a kábítószer-anyagok monográfiáihoz a sartanseries számára, hogy magában foglalja a nitrozaminok vizsgálatát. Ezen túlmenően az API-k általános monográfiája (General monograph2034) felülvizsgálat alatt áll, és megfelelő teszteket is tartalmaz.

Ezen intézkedések eredményeként több sartan-terméket ideiglenesen visszahívtak az EU piacáról.Sokan visszatértek a piacra; az EU azonban azt tanácsolta a betegeknek, hogy ne hagyják abba a kezeléseket, hacsak gyógyszerészük vagy orvosuk nem tanácsolta nekik.

hasonló módon az USFDA azon dolgozott, hogy azonosítsa és visszahívja azokat a gyógyszereket, amelyek szintje meghaladja az interimacceptable határértékeket. Az USFDA közzéteszi az ARB termékek listáját és a nitrozamin-tartalom tekintetében fennálló státuszukat.10 az EMA-hoz hasonlóan az USFDA is hangsúlyozta, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hirtelen abbahagyásának kockázata (például a stroke) messze meghaladja a gyógyszerek ezen szennyeződésekkel való folytatásával járó alacsony kockázatot.

a közelmúltban a ranitidin és a nizatidineprodukciók tételeiben kimutatták az NDMA szennyezettségi szintjét. A ranitidin gyógyszereket széles körben használják a gyomorsav termelésének csökkentésére olyan betegeknél, mint a gyomorégés és a gyomorfekély. Rendelkezésre állnak over-the-counter és receptre.A szabályozó hatóságok reakciói változatosak. Néhány európai nemzeti szabályozó hatóság, valamint a wissmedic and Health Canada elővigyázatossági intézkedéseket tett az allranitidin termékek visszahívására vagy forgalmazásának felfüggesztésére mindaddig, amíg a tételek elemzése nem bizonyította, hogy az NDMA elfogadható szint alatt van. Az EMAis jelenleg értékeli a rendelkezésre álló adatokat annak felmérésére, hogy a ranitidint használó betegek vannak-e bármilyen kockázatnak az NDMA-tól.11

más hatóságok, mint például az USFDA, csak akkor kérték a termékek önkéntes visszahívását, ha a vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az NDMA szintje meghaladja az ideiglenes szintet.12 az USFDA megállapította, hogy a legtöbb ranitidin és nizatidin termékben megfigyelt Ndmaszintek hasonlóak a várható szintekhez, ha közönséges ételeket, például grillezett vagy füstölt húsokat fogyaszt.

számos vállalat kezdeményezte a ranitidin termékek önkéntes visszahívását megelőző intézkedésként.

általános intézkedésként az EMA azt kérte, hogy az összes FPP forgalomba hozatali engedély jogosultja értékelje annak lehetőségét, hogy a nitrozaminok jelen vannak-e minden, kémiailag szintetizált hatóanyagot tartalmazó termékben.5 bár a gyógyszerek túlnyomó többségének gyártása során várhatóan nem alakul ki nitrozamin, a keresztszennyeződés lehetősége vagy az aminok és nitritek véletlen bevezetése arra késztette a vállalatokat, hogy végezzék el ezt az elővigyázatossági felülvizsgálatot. Ezek a felülvizsgálatok várhatóan széles körűek lesznek, és figyelembe veszik a gyártási folyamat minden aspektusát, beleértve az FPP gyártást is. Az EMA azt kérte, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultjai 6 hónapon belül töltsék ki ezt a felülvizsgálatot.

vizsgálati módszerek

a nitrozamin szennyeződések alacsony szintje kihívást jelent a teszteléshez. A minták tesztelésének elősegítése érdekében az USFDA számos vizsgálati módszert tett közzé, amelyeket figyelembe lehet venni az API vagy az FPP nitrozamin tartalmának meghatározásakor.

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

az USFDA LC-HRMS módszer alkalmazását javasolja a ranitidin tesztelésekor a módszer alacsonyabb hőmérsékleti körülményei miatt; egyes vizsgálati módszerek magasabb hőmérsékleti körülményei miatt a minta NDMA-t generálhat.13

Hasonlóképpen, az Európa Tanács hivatalos Gyógyszerellenőrző laboratóriumainak (OMCLs) hálózata számos olyan módszert is közzétett, amelyek a nitrozaminok vizsgálatakor alkalmazhatók, és elérhető ezen a webcímen:

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

ajánlások

a szartán,ranitidin és más termékek esetében, ahol a nitrozamintartalmat pozitívan azonosították a szabályozó hatóságoknak lépéseket kell tenniük a:

• ellenőrizze a nitrozamin szintjét a piacon lévő termékekben, függetlenül attól, hogy nemzeti tesztlaboratóriumokvagy maguk a beszállítók nyilatkozatai. Megfelelő vizsgálati módszereket kell alkalmazni.
• kérje meg e termékek forgalomba hozatali engedély jogosultjait, hogy végezzenek kockázatértékelést a nitrozamin-szennyeződés okainak azonosítása érdekében, és vezessenek be határértékeket az ilyen szennyeződések elfogadható szint alatti kontrolljának biztosítása érdekében.
• a forgalomba hozatali engedély jogosultjai változtatásokat hajtanak végre annak biztosítása érdekében, hogy a nitrozaminok jövőbeli szintje lényegében hiányzik.

ideiglenes intézkedésként az 1.táblázatban szereplő értékek a napi bevitelre vonatkozóan rendelkezésre álló legjobb információkat jelentik. Az 1.táblázatban fel nem sorolt egyéb nitrozamin-szennyeződések esetében az ich ‘ SM7(R1) iránymutatásában8 vázolt elvek alkalmazása javasolt az elfogadható bevitel meghatározásához.

a nitrozaminok jelenlétének vizsgálata eredményeként nyilvánvaló, hogy az FPP-ben a lehetséges nitrozamin-szennyeződés teljes körű mérlegelésének szélesebb körűnek kell lennie, mint az, hogy az API-k elkészítésekor egyidejűleg aminok és nitritek forrásait használják-e. Minden növényvédő szer gyártójának fel kell mérnie a termékét minden olyan körülmény tekintetében, amely véletlenül nitrozamin-tartalomhoz vezethet, és lépéseket kell tennie e kockázatok csökkentése érdekében. A gyártókhoz intézett uniós kérelem, 5 részletes leírást ad azokról a tényezőkről, amelyekfigyelembe kell venni.

azokban az esetekben,amikor az egyetlen nitrozamin-szennyeződés szintje az elfogadható közbenső határértékek alatt van, az ilyen termékeket általában biztonságosnak tekintik, és a piacon maradhatnak.

azokban az esetekben, amikor a nitrozaminok szintje meghaladja az elfogadható határértékeket,vagy egynél több nitrozamint figyeltek meg, az ilyen termékeket általában nem szabad forgalomba hozni. Az intézkedés mérlegelésekor azonban minden nemzeti hatóságnak mérlegelnie kell a betegre gyakorolt hatást is, ha a termék már nem áll rendelkezésre.Ez magában foglalja az alternatív márkák vagy kezelések elérhetőségének meghatározását a saját piacukon, valamint a Leállítás vagy az eltérő kezelésre való áttérés klinikai hatását.

a mai napig minden esetben azt tanácsoljuk a betegeknek, hogy ne hagyják abba a kezelést, kivéve, ha azt egészségügyi szakember tanácsolja.

a WHO továbbra is figyelemmel kíséri a nitrozamin-szennyeződés problémáját, és szükség szerint frissítéseket nyújt.Figyelmet kell fordítani az USFDA és az EMA honlapjaira is, ahol a folyamatban lévő vizsgálatokból származó új információkat teszik közzé.

• 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities – gyógyszerek_en.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/