klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a levetiracetám antiepileptikus hatását kifejtő pontos mechanizmus(ok) nem ismert. A levetiracetám antiepileptikumát számos epilepsziás roham állatmodellben értékelték. A levetiracetám nem gátolta az elektromos árammal vagy különböző kemokonvulzív szerekkel történő maximális stimuláció által kiváltott egyszeri görcsrohamokat, és csak minimális aktivitást mutatott a szubmaximális stimuláció és a küszöbértékek vizsgálataiban. A pilokarpin és a kainicacid, két kemokonvulzáns által indukált fokális görcsrohamok másodlagos generalizációval járó másodlagos komplex parciális rohamainak egyes jellemzőit utánzó, másodlagos generalizációval járó, generalizált aktivitása ellen azonban védelmet figyeltek meg. A Levetiracetam a patkányoknál a gyújtási modellben is gátló tulajdonságokat mutatott, az emberi komplex parciális rohamok egy másik modellje, mind a gyújtási fejlődés, mind a teljesen meggyújtott állapotban. Ezeknek az állatmodelleknek a prediktív értékeaz emberi epilepszia specifikus típusai bizonytalanok.

a hippokampusz epileptiform aktivitásának In vitro és in vivo felvételei azt mutatták, hogy a levetiracetám gátolja a burst tüzelést anélkül, hogy befolyásolná a normális neuronális ingerlékenységet, ami arra utal, hogy a levetiracetám szelektíven megelőzheti az epileptiform burst tüzelés hiperszinkronizációját és a görcsaktivitás terjedését.

a levetiracetám 10 ezer főig nem mutatott kötődési affinitást számos ismert receptorhoz, mint például a benzodiazepinekhez, a GABA-hoz(gamma-amino-vajsav), a glicinhez, az NMDA-hoz (N-metil-D-aszpartát), az újrafelvételi helyekhez és a második messenger rendszerekhez. Továbbá in vitro vizsgálatok nem találtak hatást a levetiracetámra a neuronális feszültségfüggő nátrium-vagy T-típusú kálcium áramokra, és úgy tűnik, hogy a levetiracetám nem segíti közvetlenül aabaerg neurotranszmissziót. Az in vitro vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a levetiracetám ellenzi a GABA – és glicintartalmú áramok negatív modulátorainak aktivitását, és részben gátolja az N-típusú kalciumáramokat az idegsejtekben.

a levetiracetám esetében patkány agyszövetében telíthető és sztereoszelektiveneuronális kötődési helyet írtak le.A kísérleti adatok azt mutatják, hogy ez a kötési hely az sv2a szinaptikus vezikulumfehérje, amelyről azt gondolják, hogy részt vesz a vezikulum exocitózisának szabályozásában.Bár a levetiracetámnak az SV2A szinapticvesicle proteinhez való kötődésének molekuláris jelentősége nem ismert, a levetiracetám és rokon analógjai az SV2A iránti affinitás rangsor szerinti sorrendjét mutatták, amely korrelált az audiogén görcsrohamokra hajlamos egerekben jelentkező antiizuraaktivitás hatékonyságával. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a levetiracetám kölcsönhatása az SV2A fehérjével hozzájárulhat a gyógyszer antiepileptikus hatásmechanizmusához.

farmakodinamika

a QTc-intervallumra gyakorolt hatások

a Keppra XR QTc-megnyúlásra gyakorolt hatása várhatóan megegyezik az azonnali hatóanyagleadású KEPPRA hatásaival. Az azonnali felszabadulású keppra QTc-megnyúlásra gyakorolt hatását egy randomizált, kettős-vak,pozitív kontrollos (moxifloxacin 400 mg) és placebo-kontrollos, Keppra (1000 mg vagy 5000 mg) crossoverstanulátumban értékelték 52 egészséges alanyon. A legnagyobb placebóval korrigált, kiinduláskor korrigált QTc 90% – os konfidencia intervallumának felső határa 10 milliszekundum alatt volt. Ezért ebben a vizsgálatban nem volt bizonyíték a QTc szignifikáns megnyúlására.

farmakokinetika

áttekintés

a Keppra XR tabletta biohasznosulása hasonló az azonnali hatóanyagleadású Keppra tablettáéhoz. A farmakokinetika (AUC és Cmax)dózisarányosnak bizonyult 1000 mg,2000 mg és 3000 mg retard levetiracetám egyszeri alkalmazása után. A kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám plazma felezési ideje körülbelül 7 óra.

a levetiracetám szájon át szinte teljesen felszívódikadminisztráció. A levetiracetám farmakokinetikája lineáris és időinvariáns, alacsony egyéneken belüli és személyek közötti variabilitással. A levetiracetám nem szignifikánsan kötődik a fehérjékhez (< 10% kötött), megoszlási térfogata pedig közel van az intracelluláris és extracelluláris víz térfogatához. A dózis hatvanhat százaléka (66%) változatlan formában ürül a vesén keresztül. A levetiracetám fő metabolitja (a dózis 24% – a) az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Nem máj citokróm P450 függő. A metabolitok nem rendelkeznek ismert farmakológiai aktivitással, és a vesén keresztül választódnak ki. A levetiracetám plazmafelezési ideje a vizsgálatok során körülbelül 6-8 óra. A felezési idő az időseknél (elsősorban a károsodott vesetisztaság miatt) és a vesekárosodásban szenvedőknél nő.

felszívódás és Eloszlás

elnyújtott hatóanyagleadású levetiracetám a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 óra alatt alakul ki. A plazma csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő kb. 3 órával hosszabb a kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám esetében, mint az azonnali hatóanyagleadású tablettáknál.

két 500 mg-os elnyújtott hatóanyagleadású levetiracetám tabletta naponta egyszer történő egyszeri alkalmazása hasonló maximális plazmakoncentrációt és a plazmakoncentráció alatti területet eredményezett az idő függvényében, mint egy 500 mg-os azonnali hatóanyagleadású tabletta napi kétszeri alkalmazása éhgyomri körülmények között. A kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám tabletta ismételt adagolását követően az expozíció mértéke (AUC0-24) hasonló volt a többszörös dózisú, azonnali hatóanyagleadású tabletta bevétele utáni expozíció mértékéhez. A Cmax és a Cmin 17%-kal, illetve 26%-kal alacsonyabb volt a kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám tabletta többszöri dózisú, azonnali hatóanyagleadású tablettával történő bevétele után. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli bevitele a kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetamtabletták alkalmazása előtt magasabb csúcskoncentrációt és hosszabb ideig tartó közepes időtartamot eredményezett. A csúcsig eltelt medián idő (Tmax) táplált állapotban 2 órával hosszabb volt.

két 750 mg-os kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám tabletta volt egyenértékű három 500 mg-os kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám tabletta egyszeri alkalmazásával.

metabolizmus

a levetiracetám emberben nem metabolizálódik nagymértékben.A fő metabolikus út az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise, amely a karbonsav metabolitot, az ucb L057-et (a dózis 24% – a) termeli, és nem függ semmilyen máj citokróm P450 izoenzimtől. A fő metabolitinaktív az állati roham modellekben. Két kisebb metabolitot azonosítottak a 2-oxo-pirrolidin gyűrű hidroxilezésének (a dózis 2%-A) és a 2-oxo-pirrolidin gyűrűnek az 5.pozícióban történő megnyitásának termékeként (a dózis 1% – a). A levetiracetámnak vagy fő metabolitjának nincs anantiomer interkonverziója.

elimináció

a levetiracetám plazma felezési ideje felnőtteknél 7 1 óra, és sem az adag, sem az ismételt alkalmazás nem befolyásolja. A levetiracetám változatlan formában ürül ki a szisztémás keringésből a vesén keresztül, ami a beadott adag 66% – át teszi ki. A teljes test clearance 0, 96 mL/perc/kg, a vese clearance pedig 0, 6 mL/perc/kg. Az excretion mechanizmusa glomeruláris szűrés, majd részleges tubularreabszorpció. Az ucb L057 metabolit glomeruláris filtrációval ésaktív tubuláris szekréció, vese clearance – e 4 mL/perc / kg. A levetiracetamelimináció korrelál a kreatinin-clearance-szel. A levetiracetám clearance-e csökkent vesefunkciójú betegeknél .

specifikus populációk

időskorúak

nem áll rendelkezésre elegendő farmakokinetikai adat a kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám időskori populációban történő alkalmazásáról.

az azonnali hatóanyagleadású levetiracetám farmakokinetikáját 16 idős (61-88 éves) betegnél értékelték, akiknél a kreatinin clearance értéke 30-74 mL/perc volt. Napi kétszeri adag 10 napon át történő szájon át történő alkalmazását követően a teljes test clearance 38%-kal csökkent, és a felezési idő 2,5 órával hosszabb volt az időseknél, mint az egészséges felnőtteknél. Ez a legvalószínűbbezeknél a betegeknél a vesefunkció csökkenése miatt.

gyermekgyógyászati betegek

nyílt elrendezésű, multicentrikus, párhuzamos csoportú, kétkarú vizsgálatot végeztek a Keppra XR farmakokinetikájának értékelésére epilepsziában szenvedő gyermekbetegeknél (13-16 évesek) és felnőtteknél (18-55 évesek).A Keppra XR orális tablettát (1000 mg-3000 mg) naponta egyszer, 4 napos aminimummal és legfeljebb 7 napos kezeléssel adták be 12 gyermekbetegnek és 13 felnőttnek a vizsgálatban. A dózis-normalizált egyensúlyi állapotú expozíciós paraméterek, a Cmax és az AUC hasonlóak voltak a gyermekkorú és a felnőtt betegek között.

terhesség

a Keppra XR szintje csökkenhet a terhesség alatt.

nem

A kiterjesztett hatóanyagleadású levetiracetám Cmax-értéke 21-30% – kal, míg a cauc 8-18% – kal volt magasabb a nőknél (N=12), mint a férfiaknál (N=12). A testtömeghez igazított távolságok azonban hasonlóak voltak.

rassz

a rassz hatásainak hivatalos farmakokinetikai vizsgálatait nem végezték el kiterjesztett hatóanyagleadású vagy azonnali hatóanyagleadású levetiracetámmal. A kaukázusi (N=12) és az ázsiaiakat(N=12) érintő keresztvizsgálati összehasonlítások azonban azt mutatták, hogy az azonnali hatóanyagleadású levetiracetám farmakokinetikája összehasonlítható volt a két rasszban. Mivel a levetiracetám elsődlegesen a vesén keresztül választódik ki, és a kreatinin-clearance tekintetében nincs jelentős faji különbség, a rassz miatti farmakokinetikai különbségek nem várhatóak.

vesekárosodás

a Keppra XR vesekárosodásban szenvedő betegekre gyakorolt hatását a kontrollos vizsgálatban nem értékelték. Várható azonban, hogy az effecton KEPPRA XR-vel kezelt betegek hasonlóak lesznek az azonnali hatóanyag-leadású Keppra tabletták kontrollált vizsgálataiban tapasztaltakhoz. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízissel kezelt betegeknél a Keppra XR helyett azonnali hatóanyagleadású KEPPRA alkalmazása javasolt.

az azonnali hatóanyagleadású levetiracetám diszpozícióját különböző mértékű vesefunkciójú felnőtteken vizsgálták. A levetiracetám teljes test clearance-e károsodott vesefunkciójú betegeknél 40% – kal csökken az enyhe csoportban (CLcr = 50-80 mL/perc), 50% – kal a közepesen súlyos csoportban (CLcr= 30-50 mL/perc) és 60% – kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban (CLcr < 30 ml/perc). A levetiracetám Clearance-e korrelál a kreatinin-clearance-szel.

anuriás (végstádiumú vesebetegségben szenvedő) betegekben a teljes test clearance 70% – kal csökkent a normál alanyokhoz képest (CLcr > 80 ml/perc).Körülbelül 50% – a medence levetiracetám a szervezetben során eltávolítottszabványos 4 órás hemodialízis eljárás .

májkárosodás

enyhe (Child-Pugh A) vagy közepesen súlyos(Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a levetiracetám farmakokinetikája nem változott. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél a teljes test clearance 50% – a volt az egészséges egyénekének, de a csökkenés legnagyobb részét a csökkent vese clearance jelentette. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Gyógyszerkölcsönhatások

a metabolikus kölcsönhatásokra vonatkozó In vitro adatok azt mutatják, hogy a levetiracetám nem valószínű, hogy farmakokinetikai kölcsönhatásokat váltana ki, vagy ilyen kölcsönhatásoknak lenne kitéve. A levetiracetám és fő metabolitja, a terápiás dózistartományban elért Cmax-szintnél jóval magasabb koncentrációban, nem gátolja a humán máj citokróm P450 Izoformáit, az epoxid-hidrolázt vagy az Udpglukuronidációs enzimeket, és nem nagy affinitású szubsztrátokat sem. Ezenkívül a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav in vitro glükuronidációját.

a levetiracetámmal vagy a levetiracetámmal való lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatásokat klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban (fenitoin,valproát, warfarin, digoxin, orális fogamzásgátló, probenecid) és azonnali hatóanyag-leadású Keppra tablettával végzett farmakokinetikai szűrésen keresztül értékelték epilepsziás betegeken végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban. A Keppra XR gyógyszerkölcsönhatásai várhatóan lényegében megegyeznek az azonnali felszabadulású Keppra tablettákkal.

fenitoin

az azonnali hatóanyagleadású Keppra tabletta (napi 3000 mg) nem volt hatással a fenitoin farmakokinetikai diszpozíciójára refrakter epilepsziában szenvedő betegeknél. A levetiracetám farmakokinetikáját a henytoin sem befolyásolta.

valproát

az azonnali hatóanyagleadású Keppra tabletta (naponta kétszer 1500 mg)egészséges önkéntesekben nem változtatta meg a valproát farmakokinetikáját.A naponta kétszer 500 mg valproát nem változtatta meg a levetiracetamabszorpció sebességét vagy mértékét, sem a plazma clearance-ét, sem a vizelettel történő kiválasztódást. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 expozíciójára és kiválasztódására szintén nem volt hatás.

egyéb antiepileptikumok

az azonnali felszabadulású keppra tabletták és más AED-ek (karbamazepin, gabapentin, lamotrigin,fenobarbitál, fenitoin, primidon és valproát) közötti lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat a levetiracetám és ezen AED-ek szérumkoncentrációjának értékelésével is értékelték aplacebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem befolyásolja más AED-ek plazmakoncentrációját, és hogy ezek az AED-ek nem befolyásolják a levetiracetám farmakokinetikáját.

orális fogamzásgátlók

az azonnali hatóanyag-leadású Keppra tabletta (naponta kétszer 500 mg) nem befolyásolta a 0, 03 mgetinil-ösztradiolt és 0, 15 mg levonorgesztrelt tartalmazó orális fogamzásgátló, illetve a luteinizáló hormon és progeszteronszint farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy a fogamzásgátló hatásossága nem valószínű. Ennek az orális fogamzásgátlónak az együttes alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját.

Digoxin

az azonnali hatóanyagleadású Keppra tabletta (1000 mg naponta kétszer)nem befolyásolta a digoxing farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (EKG), napi 0, 25 mg-os adagban. A digoxin együttadása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját.

Warfarin

az azonnali hatóanyagleadású Keppra tabletta (1000 mg naponta kétszer)nem befolyásolta az R és S warfarin farmakokinetikáját. A levetiracetám nem befolyásolta a protrombin időt. A warfarin együttadása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját.

Probenecid

a Probenecid, egy renális tubuláris szekréció blokkoló szer,amelyet naponta négyszer 500 mg-os dózisban adtak be, nem változtatta meg a naponta kétszer 1000 mg levetiracetám farmakokinetikáját. Az UCB L057 metabolit CSS max értéke megközelítőleg megduplázódott a probenecid jelenlétében, míg a vizelettel változatlan formában kiválasztódó gyógyszerfrakció ugyanaz maradt. Az ucb L057 renális clearance-e probenecid jelenlétében 60% – kal csökkent, valószínűleg az ucbL057 tubuláris szekréciójának kompetitív gátlásával függ össze. Az azonnali felszabadulású Keppra tabletták probenecidre gyakorolt hatását nem vizsgálták.

klinikai vizsgálatok

a Keppra XR hatásosságát adjuváns terápiaként inpartialis görcsrohamokban felnőtteknél egy multicentrikus,randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg olyan betegek bevonásával, akiknél szekunder generalizációval vagy anélkül is előfordult parciális görcsroham.Ezt alátámasztotta az azonnali hatóanyagleadású Keppratabletták (lásd alább) hatásosságának igazolása parciális görcsrohamokban három multicentrikus, randomizált,kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban felnőtteknél, valamint az XR és az azonnali hatóanyagleadású készítmények közötti összehasonlítható biohasznosulás kimutatása felnőtteknél. A Keppra XRas adjuváns terápia hatásossága parciális görcsrohamokban 12 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegeknél egyetlen farmakokinetikai vizsgálaton alapult, amely a Keppra XR hasonló farmakokinetikáját mutatta felnőtteknél és serdülőknél . Az összes vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.

Keppra XR felnőtteknél

a Keppra XR hatásosságát kiegészítő terápiaként (más antiepileptikumokhoz adva) egy multicentrikus,randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg 7 országban olyan betegeknél, akiknél refrakter parciális görcsrohamok voltak másodlagosgeneralizációval vagy anélkül (1.vizsgálat).

1. vizsgálat

az 1.vizsgálatba bevont betegeknél a 8 hetes baselineperiódus alatt legalább nyolc, szekunder generalizációval vagy anélkül jelentkező partialisisure, valamint legalább két parciális görcsroham volt az alapvonalperiódus minden 4 hetes intervallumában. A betegek stabil, legalább egy AED dózist kaptak, és legfeljebb három AED-et szedhettek. Egy 8 hetes prospektív bázisidőszak után 158 beteget randomizáltak placebóra (N=79) vagy 1000 mg(két 500 mg-os tabletta) Keppra XR-re (N=79), naponta egyszer adva egy 12 hetes kezelési periódus alatt.

az 1.vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a parciális görcsrohamok átlagos heti gyakoriságában a placebóhoz viszonyított százalékos csökkenés volt. A parciális görcsrohamok heti gyakoriságának átlagos százalékos csökkenése a kezelés időtartama alatt 46,1% volt a Keppra XR 1000 mg-os kezelési csoportban (N=74) és 33,4% a placebo csoportban (N=78). A becsült százalékos csökkenés a placebóhoz képest a heti parciális rohamok gyakoriságában a kezelési periódus alatt 14,4% volt (statisztikailag szignifikáns).

a Keppra XR azonos napi adagjának és az azonnali hatóanyagleadású KEPPRA hatásossága közötti összefüggést nem vizsgálták, és nem ismert.

azonnali hatóanyag-leadású Keppra felnőtteknél

az azonnali hatóanyag-leadású KEPPRA adjunctív terápia hatásosságát (más antiepileptikumokhoz adva) felnőtteknél három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg olyan betegeknél, akiknél refrakter parciális görcsrohamok jelentkeztek másodlagos generalizációval vagy anélkül (2., 3. és 4. vizsgálat). A tabletta formuláció mindhárom vizsgálatban alkalmazták. Ezekben a vizsgálatokban 904 beteget randomizáltak placebóra, 1000 mg Keppra-ra, 2000 mg KEPPRA-ra vagy 3000 mg/nap Keppra-ra. A 2.vagy 3. vizsgálatba bevont betegek legalább két évig refrakter parciális görcsrohamokban szenvedtek, és két vagy több AED-t szedtek. A 4. vizsgálatba bevont betegek legalább 1 évig refrakter parciális görcsrohamokkal rendelkeztek, és oneAED-et szedtek. A vizsgálat idején a betegek stabil, legalább egy AED-et szedtek, és legfeljebb két AED-et szedhettek. Az alapvonali időszak alatt a betegeknek legalább két részleges rohamot kellett tapasztalniuk minden 4 hetes periódus alatt.

2. Vizsgálat

A 2. Vizsgálat egy kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelyet 41 helyszínen végeztek az Egyesült Államokban, összehasonlítva az azonnali hatóanyagleadású KEPPRA 1000 mg/nap (N=97), az azonnali hatóanyagleadású KEPPRA 3000 mg/nap (N=101) és a placebo (N=95) adagokat, egyenlően elosztva naponta kétszer. 12 hetes prospektív kiindulási periódus után a 2. vizsgálatban a betegeket a fent leírt három kezelési csoport egyikébe randomizálták. A 18 hetes kezelési periódus egy 6 hetes titrálási periódusból állt, amelyet egy 12 hetes fix dózisértékelési periódus követett, amely alatt az egyidejű AED-kezelések állandóak voltak. A hatásosság elsődleges mértéke a 2. vizsgálatban a teljes randomizált kezelési periódus (titrálás + értékelési periódus) során a heti parciális rohamok gyakoriságának a placebóhoz viszonyított százalékos csökkenésének csoportok közötti összehasonlítása volt. A másodlagos eredményváltozók közé tartozott a válaszadó arány (a parciális görcsrohamok előfordulási gyakorisága a kiindulási értékhez képest 50% – kal csökkent). A 2. vizsgálat eredményeit a 6.táblázat tartalmazza.

6. táblázat: a parciális görcsrohamok Heti gyakoriságának átlagos csökkenése a placebóhoz képest a 2. Vizsgálat

azon betegek százalékos aránya(y tengely), akik a 2.vizsgálat három kezelési csoportján belül (X tengely) a teljes randomizált kezelési periódus alatt (titrálás+ értékelési időszak) 50%-os csökkenést értek el a kiindulási értékhez képest a heti partialonset roham gyakoriságában (X tengely), az 1. ábrán látható.

1. ábra: Válaszadási arány (50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest) a 2.vizsgálatban

3. vizsgálat

a vizsgálat első periódusa(a periódus) úgy tervezték, hogy párhuzamos csoportos vizsgálatként elemezzék. Legfeljebb 12 hetes aprospektív kiindulási periódus után a 3. vizsgálatban a betegeket a fent leírt három kezelési csoport egyikébe sorolták. A 16 hetes kezelési periódus a 4 hetes titrálási periódusból állt, amelyet egy 12 hetes rögzített dózisértékelési periódus követett, amely alatt az egyidejűleg alkalmazott AED-kezelési sémák állandóak voltak. A 3. vizsgálatban a hatásosság elsődleges mértéke a placebóhoz viszonyított heti parciális rohamok gyakoriságának százalékos csökkenése volt a teljes randomizált kezelési periódus (titrálás +értékelési időszak) során. A másodlagos végpontváltozók közé tartozott a válaszadó arány(azon betegek incidenciája, akiknél a kiindulási értékhez képest 50% – kal csökkent a kezdeti kezdeti gyakoriságban). Az A időszak elemzésének eredményei jelennek meg7. táblázat.

7. táblázat: a Meanover Placebo csökkenése a parciális rohamok Heti gyakoriságában a 3.vizsgálatban: a periódus

azoknak a betegeknek a százalékos aránya(y tengely), akik a 3. vizsgálat három kezelési csoportján belül (X tengely) a teljes randomizált kezelési periódus alatt (titrálás+ értékelési időszak) 50%-os csökkenést értek el a kiindulási értékhez képest a heti partialonset roham gyakoriságában (X tengely), a 2. ábrán látható.

2. ábra: a kezelésre reagálók aránya (50% – os csökkenés a kiindulási értékhez képest) a 3. vizsgálatban: A időszak

az összehasonlításközvetlen hatóanyagleadású KEPPRA 2000 mg/nap azonnali hatóanyagleadású KEPPRA 1000 mg/nap a válaszadók aránya a 3.vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (P=0, 02). A vizsgálat mint keresztezett vizsgálat hasonló eredményeket hozott.

4. vizsgálat

A 4. vizsgálat egy kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelyet 47 európai központban végeztek, összehasonlítva az azonnali hatóanyagleadású Keppra 3000 mg/nap (N=180) és placebo (N=104), refrakter parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel, másodlagos generalizációval vagy anélkül, akik csak egy egyidejű AED-t kaptak. A vizsgálati gyógyszert két adagban adtákfeltétlenül adagolva. A 12 hetes prospektív kiindulási periódus után a 4. vizsgálat betegeit randomizálták a fent leírt két kezelési csoport egyikébe. A 16 hetes kezelési periódus egy 4 hetes titrálási periódusból állt, amelyet egy 12 hetes fix dózisértékelési periódus követett, amely alatt az egyidejű AED adagokat állandó értéken tartották. A 4. vizsgálatban a hatékonyság elsődleges mércéje a placebóhoz viszonyított heti görcsrohamok gyakoriságának százalékos csökkenése volt a teljes randomizált kezelési periódus alatt (titrálás + értékelési időszak). A másodlagos eredményváltozók közé tartozott a válaszadó arány (a parciális görcsrohamok gyakoriságában a kiindulási értékhez képest 50% – os csökkenést mutató betegek incidenciája). A 8. táblázat a 4. vizsgálat eredményeit mutatja be.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statisztikailag szignifikánsversus placebo

azoknak a betegeknek a százalékos aránya(y tengely), akik a teljes randomizált kezelési periódus alatt 50%-kal csökkentették a kiindulási értékhez képest a heti részleges beindulási gyakoriságot (titrálás +értékelési időszak) a 4.vizsgálat két kezelési csoportján belül (x tengely) a 3. ábrán látható.

3. ábra: Válaszadási arány (50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest) a 4.vizsgálatban

azonnali hatóanyag-leadású Keppra gyermekgyógyászati betegeknél 4 évtől 16 évig

a Keppra XR 12 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek alkalmazását az 5. vizsgálat támasztja alá, amelyet azonnali hatóanyag-leadású Keppra alkalmazásával végeztek. A KEPPRA XR nem javallt A12 év alatti gyermekek.

5. vizsgálat

az azonnali hatóanyag-leadású KEPPRA hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél egy multicentrikus, randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban állapították meg, amelyet 60 észak-amerikai helyszínen végeztek 4-16 éves gyermekeknél, standard antiepileptikumokkal nem kontrollált parciális rohamokkal (5.vizsgálat).Az 1-2 AED-es stabil dózisú jogosult betegek, akik még mindig legalább 4 részleges rohamokat tapasztaltak a szűrés előtti 4 hét alatt, valamint legalább 4 részleges rohamokat a két 4 hetes kiindulási periódus mindegyikében, vagy azonnali felszabadulású KEPPRA-t vagy placebót kaptak. A beiratkozott népességbe 198 beteg (Keppra N=101; placebo n=97) tartozott refraktorpartialis görcsrohamokkal, másodlagosan általánosítással vagy anélkül. Az 5. vizsgálat egy 8 hetes kiindulási periódusból és egy 4 hetes titrálási periódusból állt, amelyet egy 10 hetes értékelési periódus követett. Az adagolást 20 mg/ttkg/nap adaggal kezdték, két részre osztva. A kezelési periódus alatt az azonnali hatóanyagleadású Keppradózisokat 20 mg/ttkg/nap lépésekben, 2 hetes időközönként 60 mg/ttkg/nap dózisra állítottuk be. Az 5. vizsgálatban a hatásosság elsődleges mértéke a placebóhoz viszonyított heti partialseizure gyakoriság százalékos csökkenésének csoportonkénti összehasonlítása volt a teljes 14 hetes randomizált kezelési periódus alatt (titrálás + értékelési időszak). A másodlagos kimenetelváltozások magukban foglalták a válaszadókarátát(azon betegek incidenciája, akiknél a bázisidőhöz képest 50% – kal csökkent a heti parciális görcsrohamok gyakorisága). A 9. táblázat megjelenika tanulmány eredményei.

9. táblázat: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statisztikailag szignifikánsversus placebo

azoknak a betegeknek a százalékos aránya(y tengely), akik a teljes randomizált kezelési periódus alatt elérték a heti parciális rohamfrekvencia 50%-os csökkenését (titrálás + értékelési időszak) a két kezelési csoporton belül (x tengely) az 5.vizsgálatban a 4. ábrán mutatjuk be.