14,4 LPL génterápia
az LPL az egyik legfontosabb enzim a TRL anyagcserében, különösen az ApoB-48 cm-es részecskéket tartalmaz. Az LPL zsírban, csontvázban és szívizomban termelődik. Az apoC-II kofaktor által aktivált LPL közvetíti a TG hidrolízisét CM-ben és VLDL-ben az endothelium luminális oldalán. A generált FFA-t ezt követően az izom energiatermelésére használják, vagy zsírként tárolják a zsírban. Az LPL a lipoprotein hidrolízis során foszfolipidek és apolipoproteinek ürítésével is hozzájárul a HDL-készlethez . Enzimatikus aktivitása mellett az LPL fokozza a TRL máj clearance-ét azáltal, hogy megkönnyíti az atherogén lipoprotein részecskék receptor által közvetített felvételét . Ezen intézkedések révén az LPL antiaterogén hatásokat fejt ki. Megjegyzendő, hogy a szubendoteliálisan elhelyezkedő LPL proaterogén hatással rendelkezik, amely növeli az LDL oxidatív érzékenységét, megkönnyítve a TRL makrofágok általi felvételét . Ez utóbbi elősegíti a habsejtek képződését, amely az aterogenezis jellemzője .
tekintettel ezekre a heterogén hatásokra, az LPL pontos szerepe az atherogenezisben még mindig vita tárgyát képezi . A pro – és antiaterogén LPL közötti kényes egyensúly a helyétől függ . A génterápia fejlesztése számos okból valószínűleg az LPL-hiányos betegeknél . Ezek a betegek jelenleg nem rendelkeznek hatékony farmakológiai szerekkel. A genetikai LPL-hiány diagnosztizálása pontosan elvégezhető. Az LPL gén meglehetősen kicsi, ami lehetővé teszi annak beépülését a vírusvektorok széles skálájába. Állatmodellek állnak rendelkezésre (LPL “knock-out” egerek és LPL-hiányos kiscicák). Az LPL természetesen a vázizomban termelődik. Ezt a szövetet intramuszkuláris injekcióval könnyen el lehet érni, és olyan vektorokkal lehet megcélozni, amelyek természetes tropizmussal rendelkeznek erre a vázizomra. A legtöbb beteg kimutatható, de inaktív LPL-vel rendelkezik a keringésben. Ez erősen csökkenti a transzgenikus LPL elleni jelentős immunválasz kockázatát. Végül a megnövekedett LPL aktivitás az emberi keringésben csak jótékony hatásokkal járt. A megnövekedett LPL aktivitás nemcsak az éhgyomri és az étkezés utáni TG jelentős csökkenését eredményezi, hanem valószínűleg növelte az antiatherogén HDL koleszterint is.
az adenovírust alkalmazó LPL génterápia hatékonyságát már régóta megállapították a markáns chylomicronemia és hypertriglyceridemia állatmodelljeiben . Mivel a transzgén expressziójának időtartama adenovírusos fertőzés esetén korlátozott, a nem patológiás adeno-asszociált vírust (AAV) számos génterápiás vizsgálatban alkalmazták férfiaknál . Transzgénként kimutatták, hogy a természetben előforduló LPL variáns (LPLS447X) jótékony hatással van a lipidprofilra, a CVD kockázatának egyidejű csökkenésével .
Nierman et al. beszámolt az LPL génterápia sikeres végrehajtásáról egy AAV1-LPLS447X vektor alkalmazásával az LPL-hiány egér és macska modelljeiben. Kimutatták, hogy az LPL-hiányos betegek tenyésztett myocytái képesek voltak katalitikusan aktív LPL-t termelni és szekretálni. Ezek az ígéretes eredmények vezettek az első javasolt humán LPL génterápiás vizsgálathoz Hollandiában. Megkezdésére várva az első hat LPL-hiányos, chilomikronémiában szenvedő beteget alaposan megvizsgálták .
minden beteget TG > 10 mmol/L jellemzett az étrendi korlátozás betartása ellenére. Ezenkívül minden beteg visszatérő pancreatitisben szenvedett. A betegek az enzimatikus LPL aktivitás teljes elvesztését mutatták, míg a keringő inaktív LPL fehérje mindegyikben kimutatható volt (a normál érték 19-103% – a). Az LPL génterápiában részesülő egyéb betegpopulációk közé tartoznak a chylomicronemia szindróma klinikai fenotípusával rendelkező heterozigóta LPL-hiányos betegek, a terápiával szemben rezisztens hypertriglyceridaemiában szenvedő betegek és a korábban (Fredrickson) V-típusú hyperlipidaemiában szenvedő betegek. Az alipogén tiparvovec beadása után a CM-frakció TG-tartalma és a CM-TG/teljes plazma TG arány az étkezés utáni időszakban csökkent. Az étkezés utáni csúcs CM(3)H szint és CM(3)H terület a görbe alatt jelentősen csökkent (79% és 93%, 6 és 24 óra a teszt étkezés után). A plazma NEFA és glicerin megjelenési arányában nem volt jelentős változás. A plazma glükóz, inzulin és C-peptid szintén nem változott. Az alipogén tiparvovec intramuscularis alkalmazása az étkezés utáni cm metabolizmus jelentős javulását eredményezte az LPLD-ben szenvedő betegeknél anélkül, hogy nagy étkezés utáni NEFA átterjedést váltott volna ki. Az aav1-LPLS447X intramuscularis alkalmazása általában jól tolerálható volt, és a teljes pancreatitis incidenciájának csökkenésével és a klinikai javulással járt a beadást követő 2 évig.
összefoglalva, az intervenciós vizsgálatok eredményei azt sugallták, hogy az étkezés utáni metabolizmus markerei, mint például az apoB-48, pontosabbak lehetnek, mint az éhgyomri plazma TG az AAV1-LPLS447X hatásának monitorozására. az aav1-LPLS447X génterápia általános előny-kockázat aránya pozitívnak tűnik a mai napig, különösen azoknál, akiknél a legnagyobb a szövődmények kockázata .