absztrakt

mint klinikusok, gyakran szembesülünk olyan papírokkal, amelyek azt állítják, hogy valami nem alacsonyabb rendű, mint valami más. Definíció szerint egy nem alacsonyabbrendűségi vizsgálat célja annak bizonyítása, hogy a vizsgált termék nem rosszabb, mint az összehasonlító termék, mint egy kis előre meghatározott mennyiség. Ezt az összeget nem alacsonyabbrendűségi különbözetnek vagy delta-nak nevezik. A klinikusoknak tudniuk kell, hogy ki választotta a margót, és miért. Csak akkor, ha a kísérleti kezelés előnyei egyértelműen leküzdik a rosszabbodás mértékét, amely implicit módon szerepel a nem alacsonyabbrendűség és a delta fogalmában, ajánlhatjuk ezt az új ‘nem alacsonyabb rendű’ (vagy inkább ‘csak egy kicsit rosszabb’) kezelést betegeinknek.

2010 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

vásárolna egy olyan autót, amely biztonság és tartósság szempontjából határozottan kevésbé jó, mint a megvásárolni kívánt modell, csak azért, mert az első jármű egy kicsit olcsóbb? A kérdésre adott válasz nyilvánvalóan mindkét különbség mértékétől függ. Ha a biztonság csak 0,05% – kal alacsonyabb, és a költség 20% – kal kevesebb, én – és gondolom, a legtöbben-valószínűleg azt mondanám, hogy igen, rendben, de ha a százalékokat megfordítanánk, mindannyian azt mondanánk, hogy nem, köszönöm. Ez a példa leírja, akár hiszed, akár nem, a nem alacsonyabbrendűségi vizsgálatok problémáját, az amerikai klinikusok és-ami még fontosabb – betegeink (bevallottan) egyszerű és gyakorlati szempontból.

gyakran szembesülünk olyan dokumentumokkal és protokollokkal, amelyek azt állítják, hogy valami nem alacsonyabb rendű, mint valami más. Ez csak statisztikai dolog, amit nem kell törődnünk, hogy sok, vagy ez egy hasznos módja annak, hogy hasonlítsa össze kezelések, amelyek befolyásolhatják a klinikai gyakorlatban? Más szavakkal, alaposan el kell-e olvasnunk a dolgozat vagy a protokoll módszertani részét, hogy megértsük, mit jelent a nem-alsóbbrendű minden egyes esetben, vagy egyszerűen el kell fogadnunk azt a tényt (vagy hipotézist), hogy az új kezelés sokkal rosszabb, vagy nem lehet sokkal rosszabb, mint a régi?

definíció szerint egy nem alacsonyabbrendűségi vizsgálat célja annak bizonyítása, hogy a vizsgált termék nem rosszabb, mint a komparátor egy kis előre meghatározott mennyiségnél. Ezt az összeget nem alacsonyabbrendűségi különbözetnek vagy delta-nak nevezik. Ha nem alacsonyabbrendűséget akarunk mutatni, meg kell határoznunk egy nem alacsonyabbrendűségi különbözetet a tanulmány protokolljában. A vizsgálat befejezése után a vizsgálati kezelés és a komparátor közötti különbség alacsonyabb 95% – os konfidencia intervalluma nem lépheti túl a delta határértéket; Vagyis 95% – ban biztosak akarunk lenni abban, hogy a tesztkezelés nem rosszabb, mint a komparátor, mint a delta, amelyet klinikai okokból elfogadtunk. A delta elfogadásának oka lehet a kisebb toxicitás, az alkalmazás egyszerűsége és/vagy az alacsonyabb költség.

két fontos kérdés van ebben a témában: ki választja a margót? És miért ne végeznénk el egy valódi felsőbbrendűségi vizsgálatot, beleértve a feltételezett előnyöket a kumulatív eredményben? Ezt a második kérdést alaposan megvitatták a Garattini és a Bertel XXIII nemrégiben megjelent cikkében, amelyben a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy általában, ha nem mindig, a nem alacsonyabbrendűségi vizsgálatok nem tesznek fel releváns klinikai kérdést, hanem csak biztosítják a helyet az új gyógyszer vagy eszköz piacán. Bármennyire is kicsi a relatív kockázat növekedése, ez elkerülhetetlenül a nemkívánatos események abszolút feleslegét vonja maga után a populációban, ami etikátlan. Valójában, amint az a 2005-ös EMEA-dokumentumban is szerepel, amikor a vizsgált kezelést a halálozás megelőzésére használják, nagyon nehéz lehet bármilyen méretű nem alacsonyabbrendűségi különbözetet igazolni, mivel az elfogadható többlethalálozások számának megvitatása etikailag nagyon nehéz. Úgy gondolom, hogy nehéz lenne olyan beteget találni, aki megfelelő tájékoztatás esetén beleegyezne egy olyan gyógyszerrel történő kezelésbe, amelyet ugyan könnyebb bevenni, de nagyobb halálozási kockázatot jelenthet, még akkor is, ha a kockázat csak 1% – kal magasabb.

mindenesetre a klinikai forgatókönyvben gyakran szembesülünk olyan helyzetekkel, amelyekben valamilyen nem-alsóbbrendűség elfogadható. Tegyük fel, hogy van egy új acetilszalicilsav-készítmény, amely szinte teljesen kiküszöböli a gyomor mellékhatásait. Nyilvánvaló, hogy ha megmutatnánk, hogy a stroke, a miokardiális infarktus és a halálesetek megelőzése szempontjából nem rosszabb, mint a hagyományos acetilszalicilsav, akkor átadhatnánk betegeinknek, akik fontos előnyt kapnának ebből a tudásból.

tehát a probléma nem az alacsonyabbrendűségi próbák filozófiája önmagában, hanem az, hogy ki választja a nem alacsonyabbrendűségi határt, és miért. A fenti példában a következő ésszerű gondolkodásmód lehet: mivel a régi gyógyszer pozitív hatása 20%, de a kockázat 5%, elfogadhatom az új gyógyszert (amelyről már tudom, hogy 2,5% – os kockázata van), ha nem több, mint 2% – kal kevésbé hatékony. Ez a fajta’ józan ész ‘ számítás semmi köze a komplex (és néha alig érthető) mintaméret-meghatározáshoz, amelyet sok kereskedelmi szempontból vezérelt nem-alsóbbrendűségi protokoll ír le.

egy másik pont, amelyet egyértelműen meg kell állapítani, hogy az új kezelésnek jobbnak kell lennie, mint a placebo. Erre általában következtetést vonhatunk le, ha megnézzük a témával kapcsolatos korábbi tanulmányokat. A delta-nak azonban elég kicsinek kell lennie ahhoz, hogy egyértelműen kizárja a placebónál nem jobb hatást. Például, ha a korábbi tanulmányokból tudjuk, hogy az a gyógyszer 5-10% – kal jobb lehet a placebónál, amikor a B-t az A-val szeretnénk összehasonlítani egy nem alacsonyabbrendűségi vizsgálatban, akkor olyan deltát kell választanunk, amelynek alacsonyabb konfidencia intervalluma meghaladja az 5% – ot (vagyis az új gyógyszer bizonyítottan jobb a placebónál). Mint mindenki láthatja, ez nem csupán statisztikai probléma, hanem klinikailag is fontos, és nekünk, klinikusoknak is részt kell vennünk a delta választásáról szóló vitában és döntésben .

amikor nem alsóbbrendűségi vizsgálatokkal szembesülünk, nekünk klinikusoknak is szem előtt kell tartanunk, hogy ezeknek a tanulmányoknak vannak olyan belső gyengeségei, amelyek általában nincsenek jelen a felsőbbrendűségi vizsgálatokban. Például az az egyszerű tény, hogy a vizsgálat célja nem az, hogy jelentős különbséget mutasson a két kezelés között, azt jelenti, hogy a vizsgált gyógyszer abbahagyásának mérsékelten nagy aránya elhomályosíthatja a valódi kezelési hatást, megkönnyítve a különbség megállapítását. Ugyanezen okból a szokásos kezelési szándék elemzés torzíthatja az eredményt a nem alacsonyabbrendűség javára, és általában ebben a fajta vizsgálatban mind a kezelési szándékot, mind a protokollonkénti elemzéseket kérik, és nyilvánvalóan az eredményeknek mindkét karban ugyanabba az irányba kell haladniuk. Vannak más statisztikai problémák is (azaz a minta méretének kiszámítása), amelyeket itt nem fogok részletesen megvitatni.

a nem alacsonyabbrendűségi vizsgálatok fő problémája mindig az, hogy hogyan lehet meghatározni a megfelelő nem alacsonyabbrendűségi különbözetet. Így, amikor nem alacsonyabbrendűségen alapuló cikkeket vagy protokollokat olvasunk, a helyes kérdés, amelyet fel kell tennünk: ‘mennyivel rosszabb?’Ezt azonnal egy másik kérdésnek kell követnie:’ a betegeim szívesen ajánlanak-e kevésbé hatékony kezelést, ha az más, egyértelmű előnnyel jár? Ha az első kérdésre a válasz nagyon alacsony szám, a második kérdésre pedig határozottan igen, akkor ezt az új, nem alacsonyabb rendű (vagy inkább csak egy kicsit rosszabb) kezelést javasolnám a betegeimnek. Megtennéd?

szerző kapcsolatok

cikk / Kiadvány részletei

szerzői jog / gyógyszeradagolás / jogi nyilatkozat

szerzői jog: Minden jog fenntartva. A kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, reprodukálható vagy felhasználható bármilyen formában vagy bármilyen módon, elektronikus vagy mechanikus, beleértve a fénymásolást, felvétel, mikrokópolás, vagy bármilyen információtároló és visszakereső rendszer, a kiadó írásbeli engedélye nélkül.
gyógyszeradagolás: a szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a szövegben meghatározott gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal. Tekintettel azonban a folyamatban lévő kutatásokra, a kormányzati szabályozások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos állandó információáramlásra, az olvasót arra ösztönzik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás bármilyen változása, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések szempontjából. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer egy új és / vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
jogi nyilatkozat: A kiadványban szereplő nyilatkozatok, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők nyilatkozatai, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k). A reklámok vagy/és termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem jelenti a hirdetett termékek vagy szolgáltatások, illetve azok hatékonyságának, minőségének vagy biztonságának garanciáját, jóváhagyását vagy jóváhagyását. A kiadó és a szerkesztő(k) nem vállal felelősséget a tartalomban vagy hirdetésekben említett ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni károkért.