eredmények
a szaruhártya patofiziológiája neovaszkularizáció
a szaruhártya avascularis egészséges egyénekben; bizonyos kóros körülmények között azonban új kapillárisok növekedhetnek a szaruhártyán belül. A neovaszkularizációnak három kategóriája van a súlyosság alapján: felületes neovaszkularizáció, vaszkuláris pannus és mély stromális vaszkularizáció. A szaruhártya neovaszkularizációjának mechanizmusait az állatmodellekben jelentős részletességgel figyeljük meg. Ezekből a modellekből feltételezték, hogy a szaruhártya neovaszkularizációja sértés vagy sérülés következtében kezdődik. Ismeretes, hogy számos betegség és állapot vezethet a szaruhártya neovaszkularizációjának kialakulásához. A leggyakoribb okok a kontaktlencsék viselése, a szemhéj gyulladása, trauma, korábbi műtét és herpesz voltak .
Ha a szaruhártya sérült, a hámhibákat általában a szaruhártya és a limbális epithelium gyógyítja meg. A szaruhártya limbus a corneoscleralis csomóponton helyezkedik el. A limbális epitélium gazdag őssejtekben, amelyek képesek megkülönböztetni a normál szaruhártya epitheliumtól. Azonban hibák fordulhatnak elő, amelyek ahhoz vezetnek, hogy ezek a sejtek apoptózison mennek keresztül, és a kötőhártya epitéliuma rendellenesen helyreáll . A probléma akkor merül fel, amikor a kötőhártya epitélium gazdag serlegsejtekben és erősen vaszkularizált. Következésképpen a kapott fenotípus optikailag rosszabb, és a látás romlásához vezet . Ezenkívül a folyamat szabálytalan optikai felülethez, gyengített szakítószilárdsághoz és inkompetens akadályfunkcióhoz is vezet.
A kutatások azt sugallják, hogy az IL-8 is hozzájárulhat a szaruhártya neovaszkularizációjának megnyilvánulásához . Strieter et al. igazolta, hogy az összefüggés dózisfüggő . A 400 ng/ szaruhártya nagy dózisai nem eredményeztek neovaszkularizációt, míg a 2-40 ng/ szaruhártya tartományba eső dózisok neovaszkularizációt eredményeztek. Továbbá, a tanulmány érdekes módon az érrendszer regresszióját találta 14 nap után, ami azt sugallta, hogy az IL-8 angiogenezis dinamikus moduláción ment keresztül, amint azt a normál sebgyógyulás során megfigyelték, ami dinamikus kapcsolatra utal a gyulladás és a sebgyógyulás között.
mint korábban említettük, a HSK a szaruhártya neovaszkularizációjának kialakulásához vezethet. A HSK-t immunmediált betegségnek tekintik, és mivel a szem immunválaszolt, a HSK célszövetének tekintik. Úgy gondolják, hogy a VEGF jelentős szerepet játszik a szaruhártya neovaszkularizációjának kialakulásában a HSK eredményeként. Felvetődött, hogy a HSK jelenléte a VEGF receptor (sVEGFR-1) szintézis gátlásához vezet a VEGF-hez képest nagyobb sebességgel, ami a sVEGFR-1 és a VEGF arányának egyensúlyhiányát eredményezi, ezért a VEGF felszabadulása felgyorsul, következésképpen angiogenezist okoz . A VEGF másik forrása a fertőzött sejtek, amelyek stimulálják a VEGF termelését az IL-6 expresszió eredményeként . Hasonló összefüggést figyeltek meg az IL-7-et expresszáló fertőzött sejtekre adott válaszként, amely a közeli sejteket is stimulálja a VEGF felszabadítására . A VEGF túlzott felszabadulása törékeny erek kialakulásához vezet a szaruhártyában.
a szaruhártya neovaszkularizációja jelentős negatív hatással lehet a látásra. A fizikai jelenléte az erek blokkoló és diffraktáló fény, hogy a fő mechanizmus a hatás, további hatása a lerakódás a lipidek és fehérjék a szaruhártya stromális, valamint károsítja a szerkezeti integritását a szaruhártya.
a feltételezett patofiziológiát állatkísérletekből extrapolálják, így némi bizonytalanságot hagyva abban, hogy a leírt kapcsolatok átvihetők-e egy emberi modellbe.
a szaruhártya Neovaszkularizációjának vizsgálata klinikai körülmények között
a szaruhártya klinikai körülmények között könnyen értékelhető vizsgálat céljából. Réslámpa biomikroszkópia használható a szaruhártya változásainak meghatározására, beleértve a topográfiai változásokat is. A réslámpa segédeszközök különösen hasznosak a szaruhártya vastagságának meghatározásában is, amelyek szintén bizonyítékot szolgáltathatnak az endoteliális sejtek működésére. A diffúz megvilágítás felhasználható a szaruhártya durva változásainak felmérésére, míg az indirekt és a retro megvilágítás használható olyan elváltozások kimutatására, mint a neovaszkularizáció. A neovaszkularizáció nagyon gyorsan előfordulhat, és nehéz lehet a korai szakaszban észlelni.
a szaruhártya neovaszkularizációjának kialakulásának kockázata a rutin szemvizsgálatok során értékelhető. Bebizonyosodott, hogy az állapot gyakoribb bizonyos populációk, például azok, akik kontaktlencsét viselnek. Ezekben az esetekben az ilyen betegek magas kockázatú kategóriába sorolhatók, és rövidebb időközönként szűrhetők. Ez jelentősen csökkentheti a szaruhártya neovaszkularizációjával járó látásvesztés eseteinek számát.
az eddig leírt technikák esetében a neovaszkularizáció csak előrehaladott esetekben figyelhető meg, amikor az állapot már jól fejlett. Annak érdekében, hogy tudományosan tanulmányozzák a betegség progressziójának patofiziológiáját, hasznos lenne mintákat venni a szövetből a sejtjelzőmolekulák (például VEGF, IL-6 és IL-7) expressziójának megfigyelésére, valamint a szaruhártya neovaszkularizációjának ilyen korai tényezőinek kimutatására.
a szaruhártya neovaszkularizációjának jelenlegi kezelése
a szaruhártya neovaszkularizációjának kezelése jelenleg problematikus. A szaruhártya-transzplantáció jelenleg az egyetlen sikeres univerzális kezelés ennek a betegségnek a folyamatában. Vannak azonban különböző kezelési eljárások, amelyek hatással vannak, például helyi kezelések, injekciók és lézer/ fototerápia. Ezeknek a kezeléseknek az egyik terápiás célja az antiangiogenezis elindítása és a neoangiogenezis korai szakaszában történő megállítása, míg a másik kezelési mód az éretlen erek visszafordításának indukálásával angioregressziót kíván elérni.
szaruhártya-transzplantáció
24 000 szaruhártya-Grafton végzett metaanalízis kimutatta, hogy az átültetett szaruhártya kilökődése magasabb a neovaszkularizációban szenvedő betegeknél. Az elemzés becslése szerint “a szaruhártya neovaszkularizációjának jelenléte a műtét előtt 30% – kal nagyobb a valószínűsége annak, hogy a transzplantáció sikertelen lesz, és több mint kétszeresére növeli a graft kilökődésének kockázatát”, más szóval, minél nagyobb a neovaszkularizáció, annál nagyobb a kilökődés kockázata . Ezért a vaszkularizált szaruhártya előkészítése és kondicionálása a transzplantáció előtt reményteljes potenciális terápiás fejlődés.
a szaruhártya Neovaszkularizációjának kezelése-lézer / fototerápia
Argon lézeres terápia a szaruhártya neovaszkularizációjához argon lézersugár használata, amely tiszta szaruhártyán halad át, de ha sok edény van jelen, a hemoglobin (a vérben) elnyeli az argon energiát, lehetővé téve a szaruhártya erek koagulálódását, ami a szaruhártya neovaszkularizációjának megfordulását okozza . A vizsgálatok kimutatták hatékonyságát a szaruhártya neovaszkularizációjának regressziójában . A fotodinamikai terápia fényérzékenyítő vegyületet, fényt és oxigént tartalmaz. A vegyületet a neovaszkuláris Szövet felszívja, és lézeres kezeléssel aktiválódik, ami a szabad gyökök felszabadulását okozza, ezáltal elpusztítva a környező neovaszkuláris szövetet és megfordítva a szaruhártya neovaszkularizációját . Kimutatták, hogy a fotodinamikus terápia biztonságos és nagy hatékonyságú az emberen belül; azonban ez egy nagyon költséges kezelési módszer, valamint időigényes .
mind a lézer, mind a fototerápia további vizsgálatot igényel hatékonyságuk meghatározásához, összehasonlítva más terápiás stratégiákkal. Jelenleg a lézerterápiával, valamint a fototerápia költségével és idejével kapcsolatos biztonsági aggályok voltak az innovatív kezeléssel párosuló negatív kérdések, ami a klinikai gyakorlatban viszonylag alacsony felvételt eredményezett. Azonban, gerten et al. kimutatta, hogy a bevacizumab kombinációs terápiája argon lézerterápiával a szaruhártya jelentős csökkenését okozza neovaszkularizáció, ez azért van, mert az argon lézer által kiváltott koaguláció bezárja az érett patológiás ereket, míg a bevacizumab megakadályozza az új angiogenezist . Ezért a remény az, hogy ezeket a terápiákat kiegészítésként vezetik be, és a használat növekedni fog.
injekciók
amint azt korábban leírtuk, a kezelés sokféle módon alkalmazható, beleértve a szteroidok és anti-VEGF szerek alkalmazását szubkonjunktivális injekciókon keresztül, a helyi kezeléshez hasonló hatékonysággal. Petsogulu C et al. randomizált kontrollvizsgálatot végzett, amely a szubkonjunktivális bevacizumab eredményeit vizsgálta 30 szem 30 szaruhártya neovaszkularizációban szenvedő beteg szemében . 15 szem randomizált, hogy 2,5 mg/ 0-t kapjon.1 ml szubkonjunktivális injekció és 15 szem randomizált 0,9% sóoldat. A tartósítószer-mentes dexametazon standard terápiáját naponta négyszer 0,1% – kal csökkentették minden beteg számára a kiindulási időpontban.
a szerzők 36% – kal csökkentették a szaruhártya neovaszkularizációjának átlagos területét a bevacizumabot kapó 15 szemben, szemben a sós placebót kapó szemek 90% – os növekedésével. Egy túlzott válaszú outlier kizárása után a topikális dexametazonnal kezelt placebo kar 0,1% 3 hónap alatt csak 3% – kal csökkentette a szaruhártya neovaszkularizációját.
Ezenkívül ez a kezelési módszer lehetővé teszi a génterápiás stratégiák beépítését is. A génterápia magában foglalja a terápiás gének átvitelét a szaruhártyára különböző vektorokon keresztül. Vannak biztonsági aggályok a vírusvektorokkal kapcsolatban (adenovírusok, retrovírusok vagy lentivírusok), de ezek a leghatékonyabbak a szaruhártya hámsejtjeinek fertőzésében 80-100%-os fertőzési sebességgel, ami magasabb génátadási sebességet tesz lehetővé a nem vírusvektorokhoz képest . A biztonságossági aggályok közé tartozik a replikáció-hiányos vírusvektorok, például az adenovírusok és a retrovírusok lehetősége, hogy ismét replikáció-kompetenssé és patogénné váljanak. Ezenkívül a retrovírus Vektorok véletlenszerűen integrálják genomjukat a gazdasejtekbe, ami inszerciós mutagenezis kialakulásához vezethet . Olyan génterápiákat vizsgáltak, amelyek befolyásolják az angiogén tényezőket, mint a VEGF, például Lai és munkatársai rágcsáló modellben transzdukálták a szaruhártya hámsejtjeit egy VEGFR-1 gént tartalmazó adenovírus vektorral, és megállapították, hogy sikeresen gátolta a szaruhártya neovaszkularizációját . A génterápia intrasomális vagy szubkonjunktivális injekciókkal vagy elektroporációval és génfegyverrel is történhet . A vírusvektorok használata azonban a legnagyobb hatékonysággal rendelkezik a gének transzdukciójában . Továbbá, amikor a VEGFR-1-et tartalmazó adenovírus vektort szubkonjunktiválisan injektálták a szaruhártya neovaszkularizációjának patkánymodelljébe, a szaruhártya neovaszkularizációjának gátlása volt. Hasonlóképpen, amikor egy humán angiostatin (fehérje-angiogenezis inhibitor) génjét tartalmazó adeno-asszociált vírusvektort szubkonjunktiválisan injektáltunk patkánymodellben, a patkányok a szaruhártya neovaszkularizációjának jelentős csökkenését mutatták . Bár a génterápia ígéretes hatékonyságot mutatott, még mindig vannak technikai és biztonsági kérdések, amelyeket először le kell küzdeni .
lokális kezelések
a szteroidok és az anti-VEGF szerek jelenleg a szaruhártya neovaszkularizációjának kezdeti alapját képezik . A lokális szteroidok, mint például a kortizon, a dexametazon és a prednizolon mind antiangiogén hatást fejtenek ki, és ezáltal gátolják a szaruhártya neovaszkularizációját . Vannak azonban olyan vizsgálatok, amelyek arra utalnak, hogy a szteroidok nem gátolják a szaruhártya vaszkularizációjának kialakulását . Ezt azonban a szaruhártya neovaszkularizációjára reagálva bizonyították kémiai sérülés, a legújabb kutatások pozitív eredményeket sugallnak más forgatókönyvekben . Klintworth kimutatta, hogy a szteroidhasználat a leghatékonyabb az angiogenezis elnyomásában, ha közvetlenül a szaruhártya sérülése után vagy előtt alkalmazzák, és ha később alkalmazzák, nincs hatással a szaruhártya vaszkularizációjának kialakulására . Úgy gondolják, hogy a szteroidok a sejtek kemotaxisának gátlásával és a gyulladásgátló citokinek, például az interleukin-1 és -6 gátlásával működnek . A limfociták elpusztulását is okozzák, és gátolják az érrendszeri tágulást, ami mind antiangiogén hatásuknak felel meg . A szteroidok (például kortizon) heparinnal és ciklodextrinekkel együtt történő alkalmazása nagyobb antiangiogén hatást vált ki, ami angiosztatikus szteroidok kialakulásához vezet, amelyekről úgy gondolják, hogy modulálják a kollagén anyagcserét, amely teljesen szétesheti az erek alapmembránját . A Heparin modulálja az anti-angiogén és a pro-angiogén faktorok expresszióját . Azonban szteroidok jelentős mellékhatása profil negatív asszociációk, mint például a glaukóma és fokozott fertőzés fogékonyság miatt immunszuppresszív hatása.
kimutatták, hogy a VEGF döntő fontosságú a szaruhártya gyulladásos neovaszkularizációjában patkány kísérleti modellen keresztül . A szem egy olyan terület, amely angiogén kiváltsággal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy egyensúlyban van a pro-angiogén és az anti-angiogén faktorokkal. A Pro-angiogén tényezők közé tartozik a VEGF, az FGF és a PDGF . Ezeknek az angiogén növekedési faktoroknak a szelektív célzása kívánatos a szteroidokkal szemben mellékhatásprofiljuk és szelektívebb hatásuk miatt. Az anti-VEGF gyógyszerek a VEGF gátlásával működnek, amely megakadályozza az új erek képződését az endothel sejtek proliferációjának lefelé történő szabályozásával. A Bevacizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely minden VEGF izoformához kötődik .
egy másik tanulmány kimutatta, hogy a bevacizumabnak azonnali gátló hatása van a szaruhártya neovaszkularizációjára és gyulladására, de a hatások nagyon rövid életűek . Lin és munkatársai hasonlóképpen kimutatták, hogy a bevacizumab korai kezelése gátolja a szaruhártya neovaszkularizációját, de a késői kezelés nem mutatja ezeket a tulajdonságokat . Ez azt mutatja, hogy az anti-VEGF terápia nem olyan hatékony azoknál az egyéneknél, akik érett erekkel rendelkeznek, mivel nem támaszkodnak pro-angiogén tényezőkre . Az anti-VEGF kezelés fontos az aktív érnövekedés során, amelyet éretlen erek jelenléte jellemez, amelyek pro-angiogén tényezőkre támaszkodnak proliferáció . Ez összhangban van Lin megállapításaival, miszerint az anti-VEGF kezelés (bevacizumab) hatékony, ha a szaruhártya neovaszkularizációjában szenvedő betegek korai kezelésében alkalmazzák . Az anti-VEGF kezelésnek nemkívánatos hatásai lehetnek, beleértve a sebgyógyulás elnyomását, a szaruhártya ideg regenerálódását, és szisztémásan magas vérnyomást és szív-és érrendszeri betegségeket okozhat . A Krizova kimutatta, hogy a bevacizumab alkalmazása hatékony és nagyon biztonságos az aktív szaruhártya neovaszkularizáció kezelésében, akár helyileg, akár szubkonjunktivális injekcióként alkalmazzák . Ugyanakkor azt is mutatják, hogy a bevacizumabnak nincs ugyanolyan hatása az érett szaruhártya neovaszkularizációjára, és ez a kezelés nem gyógyítja meg a rendellenességet.