VI antimetabolitok
a liposzómahordozókban szállított antimetabolitok (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) és metotrexát (MTX) prodrugjainak alkalmazását az elmúlt évtizedben különböző kutatók vizsgálták. Az általános megközelítés az volt, hogy a hatóanyagokat kémiailag összekapcsolják egy foszfolipid molekulával, és a komplexet liposzóma komponensként használják, vagy észterkötésen keresztül zsírsav láncot kötnek, amely kémiai horgonyként működhet a liposzóma membránhoz. A sejt belsejében vagy a keringésben a liposzómák megsemmisülnek, és a nem specifikus észterázok megszakíthatják az észterkötést, és az aktív gyógyszer lassan felszabadul. Ez a megközelítés az antimetabolitok esetében működik a legjobban, mivel ezek s fázisspecifikusak, ezért hatékonyabbak, ha a sejtek folyamatosan ki vannak téve ezeknek. Ezt a megközelítést alkalmaztuk az antraciklinek29 és a platina vegyületek esetében, amelyek nem S-fázis specifikus szerek. Az ígéretes eredmények ellenére az alábbiakban leírt készítmények egyikét sem fejlesztették ki klinikai értékelésre.
Rubas et al.36 beszámoltak az N4 és 5′ oleil-és palmitoil-származtatott Ara-C liposzóma-összetételéről és tumorellenes aktivitásáról.a beépítés hatékonysága nagyon magas volt (85-97%) még alacsony lipid : gyógyszer arány mellett is (4:1). A liposzóma prodrug készítmények 5-10 – szer erősebbek voltak, mint a szabad Ara-C az L1210 leukémia ellen. Az optimális dózisok mellett a prodrugok is hatékonyabbak voltak, mint a szabad Ara C Ebben a tumormodellben, de körülbelül ugyanolyan hatékonyak voltak a B16 melanoma ellen. A szerzők azt feltételezték, hogy az ara-C prodrugok liposzómákba történő beépítése védelmet nyújt a gyors lebomlás és a szisztémás clearance ellen, ami magyarázhatja a fokozott hatékonyságot és a jobb tumorellenes aktivitást. Nagyon valószínű azonban, hogy a megfigyelt előnyök csak a lassú kötés hasítás és a tumorsejtek daganatellenes szerrel való hosszabb expozíciójának következményei lehetnek.
Kinsky et al.37 beszámoltak a metotrexát- ++ -DMPE formulájáról és in vitro tumorellenes aktivitásáról az MTX-re érzékeny és rezisztens sejtekben a transzporthiány vagy a dihidrofolát-reduktáz amplifikációja miatt. Az MTX prodrug ugyanolyan citotoxikus volt a szülői sejtekkel szemben, mint a transzporthiba miatt rezisztens sejtek, és képes volt részben leküzdeni az enzim amplifikáció miatt rezisztens sejtek rezisztenciáját. Ilyen vegyületekkel in vivo vizsgálatokat nem jelentettek.
újabban Borssum Waalkes et al.38 beszámoltak az 5-fluoro-2′-dezoxiuridin (FUdR) diacilált származékainak liposzómás formulációival végzett formulációs és in vitro citotoxicitási vizsgálatokról. A lipofil termékeket úgy állítottuk elő, hogy a cukortartalom szabad hidroxilcsoportjait különböző lánchosszú zsírsavakkal észtereztük. A fudr-diplamitátot és a dioktanoátot szintetizálták és beépítették a liposzómákba. A FUdR-dipalmitát nagyon hatékonyan beépült a különböző típusú liposzómákba, és a prodrug plazmakomponensekkel való cseréje vagy hidrolízis nem volt megfigyelhető, amikor a liposzómákat plazmával inkubálták. Ennek ellenkezőjét figyelték meg a FUdR dioktanoáttal. A prodrug liposzómás készítmények in vitro citotoxicitását a fudr-re nagyon érzékeny C26 vastagbél adenokarcinóma sejtekkel szemben értékelték. A FUdR-dipalmitát többszörösen kevésbé volt hatásos, mint a fudr-dioktanoát és a FUdR. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a különböző prodrugok és készítmények közötti tumorellenes aktivitás közötti különbségek valószínűleg a szérumban vagy a tumorsejtekben az előgyógyszerek fudr-re történő hidrolízisének sebességében mutatkozó különbségeknek tudhatók be.
végül Jorge et al.39 egy L-aszparagináz, palmitoil-L-aszparagináz prodrug liposzóma formulájáról, farmakokinetikájáról, in vivo toxicitásáról és in vivo tumorellenes aktivitásáról számolt be. A prodrug liposzómás készítményét összehasonlítottuk a szabad prodruggal. A liposzómákba beépített prodrug figyelemre méltóan meghosszabbította a vér felezési idejét, nem immunogén volt, és hasonló in vivo tumorellenes aktivitással rendelkezett.