B proliferáció
a sejtproliferáció a B-sejt aktiváció egyik korábbi eseménye, amely szükséges az antigén-aktivált B-sejtkészlet kibővítéséhez és az immunválasz megfelelő szintjének biztosításához. A B-sejtek proliferációja in vitro többféle módon kiváltható. A BCR összekapcsolódása elsődleges inger, de emellett számos kostimuláló molekula vagy kiegészítő receptor, például CD38, CD40 és CD19, közvetlenül stimulálhatja a B-sejt proliferációját, vagy csökkentheti a B-sejt aktivációjának küszöbét antigének által (Barrington et al., 2009; Chen és Ross, 2005, 2007). A Toll-szerű receptor (TLR) agonisták, mint például az LPS és a CpG DNS, multipotens mitogének, amelyek stimulálják a poliklonális B-sejtek proliferációját a TLRs 4 és 9 révén (Hoshino et al., 1999; Krieg et al., 1995). Nemrégiben kimutatták, hogy a glikolipid antigének egy csoportja stimulálhatja a B-sejtek proliferációját az MHC I. osztályú cd1d molekulán keresztül, amely bizonyos B-sejteken jelen van (Brigl and Brenner, 2010; Lang et al., 2008), valamint a mieloid sejtek. A cd1d prototípusos és leggyakrabban vizsgált antigénje az alfa-galaktozilceramid, egy tengeri szivacsból kivont lipid; azonban az emlőssejtek endogén glikolipid antigénjei szintén aktiválják a CD1d-t (Zhou et al., 2004).
az RA különböző szerepet játszik a B-sejtek aktiválásának és differenciálódásának szabályozásában az ezekre a belső jelátviteli rendszerekre gyakorolt hatása révén. Számos bizonyíték bizonyítja, hogy a B-sejtek ra általi proliferációjának szabályozása a felmerült inger jellegétől függ. 5-20 nM), az RA gátolta a tisztított humán perifériás vér B-sejtek proliferációjának sebességét, amelyet az anti-antioxidáns antitest stimulált (Blomhoff et al., 1992). A BCR jelátvitel megindítására anti-CC-vel és anti-CD38-mal stimulált B-sejtekben a B-sejtek felszínén a CD38 molekula lekötésére a proliferáció csökkent a populáció egészében, de idővel nagyobb méretű, kevésbé ciklikus és differenciáltabb B-sejtek csoportja alakult ki, és ezek a sejtek több felszíni Ig-t fejeztek ki, ami az antitest-szekretáló PCs-kké válás fokozott előrehaladását jelzi(Chen and Ross, 2005). A T-sejtfüggő B-sejt aktiváció in vitro modelljében az RA csökkentette a B-sejt proliferációját, amelyet a BCR és a CD40, valamint az LPS ligálása indukált (Chen and Ross, 2005, 2007). A B-sejt proliferációjának csökkentése RA-val különböző ingerek körülményei között egy közös út bevonására utal, amely a sejtciklus és a növekedés negatív szabályozását eredményezi, amikor a B-sejteket a BCR-rel kapcsolatos receptorok és a TLR4 keresztkötésével stimulálják. Naderi és Blomhoff (1999) kimutatta, hogy a B-sejtek proliferációjának csökkenését a normál humán perifériás B-sejtekben a sejtciklus leállítása előzte meg, amit számos sejtciklus-szabályozó tényező megváltozott expressziója is bizonyít. Az NF-kB útvonal negatív szabályozása szintén hozzájárulhat az RA sejtproliferációra gyakorolt gátló hatásához, mivel az NF-kB családtagok fontos szerepet játszanak a B-sejtek fejlődésének és proliferációjának szabályozásában (Chen et al., 2002; Siebenlist et al., 2005). A B-limfoid sejtvonal vizsgálata a tenyészetben azt is kimutatta, hogy az RA elnyomja a proliferációt azáltal, hogy blokkolja az ionizált kalciumcsatornát, amely közvetíti a korai kalciumválaszt a BCR ligálás után (Bosma and Sidell, 1988).
az RA-nak a BCR ligációval és az LPS-szel stimulált B-sejtproliferációra gyakorolt gátló hatásával ellentétben, amint azt fentebb tárgyaltuk, az RA növelte a memória B-sejtek proliferációját, amikor a B-sejteket CpG DNS-sel stimulálták, ami a tlr9-en keresztül indukálja a sejtek aktiválódását (Ertesvag et al., 2007). A B-sejtek proliferációjának megnövekedett sebességét az antitest fokozott szekréciója kísérte. Egy mechanisztikus tanulmányban Ertesvag et al. (2007) kimutatta, hogy az RA fokozott proliferációja és differenciálódása megfelelt a p38 MAPK útvonal aktiválásának, amely retinoblastoma fehérje foszforilációját eredményezte, és növelte a ciklin d szintjét, a sejtciklus progresszióját serkentő tényezőket. Azt is megfigyeltük, hogy az RA növeli a tisztított egér lép B-sejtek proliferációját, amelyet a cd1d receptor liganduma, a C-galaktozilceramid stimulál, ami korrelált a B-sejtek differenciálódásával, amit a sIgG1 és a CD138 expresszió bizonyít (Q. Chen, nem publikált adatok), ugyanakkor az RA csökkentette az LPS által stimulált azonos B-sejtek proliferációját.
Ezek a kontrasztos eredmények azt sugallják, hogy az RA differenciáltan befolyásolja a B-sejt proliferációját, oly módon, amely a B-sejt szubpopulációjától, valamint az ingertől függ. Míg az RA gátolja az érett B-sejt proliferációt, ami megkönnyítheti az aktivált B-sejtek differenciálódását a PCs felé, az RA elősegíti a B-sejtek egy részének terjeszkedését, amelyek további differenciálódáson mennek keresztül (Chen and Ross, 2005), mindkét folyamat az antitesttermelés elősegítéséhez vezet. Továbbá, míg az RA fiziológiai szintje gátolta a B-sejtek proliferációját, az RA ugyanabban a koncentrációban megakadályozta a spontán apoptózist is B limfociták (Lomo et al., 1998), továbbá arra utal, hogy bár az RA gátolja az érett B-sejt proliferációt, a funkcionális B-sejtkészlet fenntartására szolgál, amint az a hatékony memória válaszhoz szükséges. További vizsgálatokra van szükség annak jobb meghatározásához, hogy önmagában a B-sejt aktiváció stádiuma (na) vagy a memória), vagy maga az inger, vagy mindkettő határozza meg, hogy az RA elősegíti vagy gátolja-e a B-sejt körforgását és proliferációját.