az elmúlt néhány évben megnőtt az érdeklődés a szubmasszív tüdőembólia (PE) iránt, amelyet egy nagy randomizált vizsgálat, számos metaanalízis és a katéter által irányított trombolízis (CDT) prospektív tanulmányainak közzététele táplál.1-7 nincs más PE kategória, amely hordozza a klinikai egyensúlyt, mint a szubmasszív PE. A szubmasszív PE szinte minden aspektusa vitatható, beleértve annak meghatározását, gravitációját, kezelését és a hosszú távú morbiditáshoz való hozzájárulását. Ezért nem meglepő, hogy a társadalmi irányelvek nem kínálnak erős ajánlásokat az antikoaguláción kívül a szubmasszív PE kezelésére.8,9
Ez a cikk bemutatja a szubmasszív PE-vel kapcsolatos legfontosabb kérdéseket, és megvitatja, hogyan nézhet ki a következő szubmasszív PE-próba.
mi a szubmasszív PE legjobb definíciója, és minden szubmasszív PE azonos?
a szubmasszív PE-t az American Heart Association irányelvei határozzák meg jobb kamrai (RV) diszfunkció hipotenzió nélkül. Az RV diszfunkció azonosítható dinamikus (echokardiográfia ) vagy statikus (számítógépes tomográfia) képalkotással, az RV törzs és/vagy ischaemia biomarkereivel (agyi natriuretikus peptid vagy troponin) és/vagy az elektrokardiográfián látható bizonyos változásokkal.8 ezen a meghatározáson belül azonban számos klinikai prezentáció létezik. Bár egyes betegek kényelmetlennek, akut dyspneesnek és a hemodinamikai instabilitás küszöbén állnak, mások kényelmesnek tűnnek, fenntartják a normál oxigéntelítettséget a szoba levegőjén, és nem rendelkeznek emelkedett légzési sebességgel. Az eddig generált adatok azonban nem elég szemcsések annak meghatározásához, hogy mely szubmasszív PE-ben szenvedő betegek vannak nagyobb kockázattal a rövid távú, rossz eredmények miatt.
Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) irányelvei a szubmasszív (intermediate) PE-t nagy kockázatú és alacsony kockázatú betegekre osztják, és a magas kockázatú betegek esetében a kezelés eszkalációját, az alacsony kockázatú betegek esetében pedig konzervatív kezelést javasolnak.10 a magas kockázatot egyszerűsített pulmonalis embolia súlyossági Index (PESI) pontszámként határozzuk meg 1, RV diszfunkció bizonyítéka a CT vagy az echokardiográfia alapján, valamint emelkedett RV biomarker (azaz troponin, BNP). Az alacsony kockázatot egyszerűsített pesi-pontszámként határozzák meg 1, vagy (1) nincs bizonyíték az RV diszfunkciójára, vagy (2) az RV diszfunkciója a képalkotásban emelkedett biomarker nélkül, vagy (3) emelkedett biomarker RV diszfunkció nélkül. Ennek a sémának az indoklása a nemrégiben befejezett PEITHO-vizsgálat eredményei, 5 a szisztémás trombolízis legnagyobb randomizált vizsgálata, szemben az antikoagulációval önmagában a szubmasszív PE kezelésére, amely csak magas kockázatú, közepes (szubmasszív) PE-ben szenvedő betegeket vett be. Az önmagában antikoagulációval kezelt betegeknél 5,6% volt a halálozás vagy a klinikai romlás aránya, ami elég magas incidencia az ESC szerzők számára ahhoz, hogy a peitho felvételi kritériumok alapján meghatározzák a közepesen magas kockázatú PE-t.
mennyire gyakori a szubmasszív PE, és mi a halálozási arány?
Az Egyesült Államokban évente körülbelül 300 000-600 000 PE-t diagnosztizálnak. Nehéz pontosan megbecsülni az általános halálozási arányt, mert sok beteg komorbid állapotban van, vagy meghal, mielőtt a kórházba kerülne. Azonban a tartomány között 60.000 és 150.000 haláleset évente.
egyes tanulmányok megjegyzik, hogy az RV diszfunkció vagy törzs az akut PE-ben szenvedő betegek legfeljebb 50% – ánál van jelen,11, de a valószínű tartomány 25% és 35% között van. Még ez a szám is azt jelzi, hogy a betegek jelentős száma RV diszfunkcióval rendelkezik a bemutatáskor. Az 1990-es évek végétől származó nyilvántartási adatok magas halálozási arányt jelentenek a szubmasszív PE-től, 10% – tól 15% – ig.12,13 az RV diszfunkció minden markere emelkedett 30 napos halálozási kockázattal jár, amely a vizsgálattól és a vizsgált markertől függően két-nyolcszorosára változik.14-16
ezzel szemben a szubmasszív PE két legnagyobb randomizált vizsgálatának antikoagulációs karjaiban a kombinált halálozási arány 3% (19 haláleset 637 betegnél).5,17 feltételezik, hogy ezekben a vizsgálatokban a betegeket szorosabban figyelték meg a klinikai romlás jelei szempontjából, mint a nyilvántartásban szereplőket, és így gyorsabban újraélesztették őket.
a klinikai romlás fontos végpont?
klinikai romlás, amelyet a PEITHO-vizsgálat lényegében a szubmasszívről a masszív PE-re való áttérésként határozott meg, az összetett elsődleges végpont részeként használták mortalitás több randomizált vizsgálatban szisztémás litikumok. Bár a mortalitás nem különbözött szignifikánsan a szisztémás thrombolysissel kezelt és a csak antikoagulációval kezelt betegek között, a halálozás és a klinikai romlás összetett végpontja szignifikánsan gyakrabban teljesült a csak antikoagulációval kezelt karokban. Ennek következménye, hogy a korai trombolízis csökkenti a klinikai romlás később a kórházi tanfolyam. A szisztémás metaanalízisek megerősítették, hogy a szisztémás trombolízis csökkenti a klinikai romlás sebességét.6
egyes klinikusok azzal érvelnek, hogy a klinikai romlás enyhe, de jelentős növekedése (5% vs 1,6% antikoaguláns és trombolízis esetén)5 nem elég meggyőző ok a szisztémás trombolitikumokkal történő kezelésre, tekintettel a súlyos vérzési kockázatra (PEITHO esetében 6% extracranialis és 2% intracranialis). Ezek a szakemberek azzal érvelnek, hogy az előnyök csak akkor haladják meg a kockázatokat, ha a beteg romlik. Mások azzal érvelnek, hogy a kockázati tényezők nélküli betegeknél a vérzés kockázata alacsony, és hogy a klinikai romlás kezelése ingatag és bizonytalan, ezért érdemes elkerülni.
mi a legjobb megoldás, ha az antikoaguláción túlmutató kezelés eszkalációját fontolgatják?
a legtöbb adatot a szisztémás trombolízisről gyűjtötték, amelyet több mint 3 évtizede tanulmányoztak. Az elmúlt évben három metaanalízist tettek közzé, valamint a PEITHO-vizsgálatot, amely az eddigi legnagyobb randomizált vizsgálat volt, amely a szisztémás litikumokat értékelte. Bár PEITHO nem talált mortalitási előnyt a szisztémásan alkalmazott tenektepláz szubmasszív PE-hez történő alkalmazásával, Chatterjee és munkatársai metaanalízise a mortalitás kismértékű, de statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta azoknál a szubmasszív PE-ben szenvedő betegeknél, akiket szisztémás trombolízissel (bármilyen gyógyszerrel) kezeltek.1 az is egyértelmű, hogy a szisztémás trombolízisben részesülő betegeknél a súlyos és intracranialis vérzés jelentősen megnövekedett. Úgy tűnik, hogy ez a kockázat különösen magas az idős betegek esetében.
a sebészeti embolectomiát olyan masszív PE-ben szenvedő betegek számára tartották fenn, akiknél a szisztémás thrombolysis sikertelen volt, és kardiogén sokkba vagy kardiogén sokkba kerültek. A halálozási arány ezért rendkívül magas volt, és az eljárás nem részesült előnyben. Az elmúlt évtizedben azonban a speciális központokban újjáéledt a betegek jobb kiválasztása miatt. A 46 betegből álló legnagyobb sorozat, amely jelentős számú szubmasszív PE-ben szenvedő beteget tartalmazott, magas túlélési arányt (94%) mutatott 30 nap alatt.18
a CDT közvetlenül a vérrögbe juttatja a trombolitikus gyógyszert, így összességében alacsonyabb dózis mellett hatékony trombolízist ér el. Három prospektív vizsgálat elemezte a CDT rövid távú biztonságosságát és hatékonyságát szubmasszív PE esetén, és megerősítette, hogy a CDT hatékonyan lizálja a trombusokat és gyorsan helyreállítja az RV funkciót.2,3,7 az ULTIMA vizsgálat 59 beteget randomizált ultrahanggal segített CDT-re heparinnal vagy önmagában heparinnal. A CDT hatékonyabban normalizálta az RV/bal kamrai (LV) arányt 24 órás posztrandomizáció mellett, mint a heparin önmagában. Jelentős vérzést egyik karon sem figyeltek meg.2 SEATTLE II 150 szubmasszív vagy masszív PE-ben szenvedő beteget vontak be egy egykarú, ultrahanggal támogatott CDT-vizsgálatba. A 48.órában jelentősen csökkent az RV/LV arány és a pulmonalis artériás nyomás. Mérsékelt vérzést 16 betegnél, súlyos vérzést pedig egy betegnél regisztráltak; ezek a vérzések vérátömlesztést igényeltek.7 a PERFECT prospective global registry-ben > 100, masszív és szubmasszív PE-ben szenvedő beteget regisztráltak, és > 80% – os “klinikai sikerességi” arányt mutattak, jelentős vérzés nélkül és a pulmonalis artériás nyomás jelentős csökkenésével.3 ezen vizsgálatok egyikében sem fordult elő intracranialis vérzés. Mindhárom vizsgálatból hiányzott a hosszú távú klinikai eredmények szigorú elemzése. Összességében a CDT rövid távú, nem pedig hosszú távú hatékonyságát bizonyították.
így nehéz azonosítani a szubmasszív PE antikoagulációján túl a legjobb kezelést. Természetesen a legtöbb adat a szisztémás trombolízisről származik, és a metaanalízisek enyhe mortalitási előnyt mutatnak. Ez messze a legkényelmesebb és leggyorsabb módszer—és a páciens számára, aki a masszív fiziológia felé halad, anélkül, hogy azonnal hozzáférne a műtőbe vagy az endovaszkuláris lakosztályba, ez lehet a legjobb megoldás, különösen, ha a vérzés kockázata alacsony. A vérzés kockázata azonban valós, különösen idős betegeknél. A CDT elméletileg biztonságosabb lehet, de a tanulmányok eddig nem elég erősek ahhoz, hogy véglegesen meghozzák ezt a következtetést. Bár az embolectomia hatékony és fontos eszköz, ha megfelelő betegeknél alkalmazzák, még mindig jelentős a morbiditás, és korlátozott számú központ hajlandó műtétet végezni szubmasszív PE esetén. Multidiszciplináris csapatok (néha PE válaszcsapatoknak vagy PERTs-nek nevezik) alakultak ki egyes központokban, hogy konszenzus és algoritmusok segítségével meghatározzák az adott beteg számára legmegfelelőbb terápiát.19
kell-e alacsonyabb szintű vena cava (IVC) szűrőket elhelyezni szubmasszív PE-ben szenvedő betegeknél?
a klinikai egyensúly kiterjed az IVC szűrők használatára szubmasszív PE-ben. Egyrészt az RV diszfunkció azt jelenti, hogy a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia további növekedése a folyamatos tromboembólia miatt nagyon káros lenne, különösen a gyenge kardiopulmonalis tartalékban szenvedő betegeknél. Úgy tűnik azonban, hogy a randomizált vizsgálatok adatai megcáfolják azt az elképzelést, hogy az IVC szűrőket rutinszerűen kell elhelyezni szubmasszív PE-ben szenvedő betegek számára. A nemrégiben közzétett PREPIC2 tanulmány,20, amely 399 tüneti PE-vel és “magas kockázatú” jellemzőkkel rendelkező beteget randomizált antikoaguláció plusz IVC szűrő vagy antikoaguláció önmagában nem mutatott csökkenést a mortalitás vagy a visszatérő PE a kiegészítő szűrő karban a csak antikoagulációs karhoz képest; az egyes csoportokban a betegek 66%-ánál volt szubmasszív PEs. A PEITHO vizsgálatban mindkét karon nagyon alacsony volt az IVC szűrő elhelyezésének aránya, mégis a visszatérő vénás thromboembolia aránya alacsony volt a vizsgálati időszak alatt (30 nap). Ezért az azonnali antikoaguláció önmagában nagyon hatékonynak tűnik a visszatérő PE megelőzésében. Figyelembe kell venni a folyamatban lévő IVC szűrés jól dokumentált, hosszú távú kockázatait is.
figyelmet kell fordítanunk a szubmasszív PE-ben szenvedő betegek hosszú távú eredményeire?
Ez a kérdés valószínűleg a PE ellátás legérdekesebb aspektusa. Az orvosi közösség a PE-t akut betegségnek tekintette, így a beteg irányítása a bizonytalan első napokon és hetekben volt az elsődleges terápiás fókusz. Az elmúlt 10 évben azonban olyan adatok jelentek meg, amelyek arra utalnak, hogy az életminőség és a testmozgás toleranciája negatívan befolyásolhatja azokat a betegeket, akiknek korábbi PE-je volt. Egyes klinikusok ezt a jelenséget “poszt-PE szindrómának”nevezték, 21 hasonlóan a mélyvénás trombózist követő poszt-trombotikus szindrómához (PTS). A PTS-hez hasonlóan a PE utáni szindrómának is számos klinikai megnyilvánulása van, a legsúlyosabb a krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertónia (4% – os előfordulás).22 a poszt-PE szindróma előfordulása, amelyet echokardiográfiával, életminőség-kérdőívekkel és/vagy testgyakorlati tesztekkel értékelnek, > 20% lehet, bár további vizsgálatok hasznosak lesznek ezen esetek súlyosságának jellemzésében.23-27
nem lehet figyelmen kívül hagyni az akut szubmasszív PE lehetőségét az életminőség és a testmozgás toleranciájának hosszú távú csökkentésére. A betegeket rendszeresen követni kell, és értékelni kell a nehézlégzés kialakulását az erőkifejtés során, alacsony küszöbértékkel a diagnosztikai vizsgálatok, például echokardiográfia, szellőztetés/perfúziós szcintigráfia vagy testgyakorlási vizsgálatok elrendeléséhez, valamint a megfelelő szakemberhez történő beutaláshoz.
A klinikai vizsgálat milyen jellemzői foglalkoznak a szubmasszív PE körüli egyensúlytal?
A randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT-k) az arany standard az egyik stratégia előnyeinek bizonyítására a másikkal szemben. Az RCT-k fő hátránya az általánosíthatóság, tekintettel a beiratkozási nehézségekre, valamint a korlátozó befogadási és kizárási kritériumokra. Ennek megfelelően számos PE megfigyelési tanulmányt végeztek, amelyek jelentősen hozzájárultak az irodalomhoz. El kell azonban ismerni, hogy a konszenzus csak akkor érhető el, ha az RCT-k adatai tisztázzák, hogyan kell a szubmasszív PE-t kezelni.
Ha egy próba megpróbálja magában foglalni a műtétet, a szisztémás lízist és a CDT-t? Gyakorlatilag egy ilyen tanulmány működtetése rendkívül nehéz lenne. Jelentős mennyiségű adat gyűlt össze a szisztémás trombolízissel kapcsolatban, bár a csökkent litikus adagolást illetően még mindig lehetnek hiányosságok. A szubmasszív PE műtéti embolektómiája nem elég elterjedt ahhoz, hogy lehetővé tegye a multicentrikus vizsgálatot jelenleg. A CDT viszont jelentős vonzerőt szerez az Egyesült Államokban, és itt az ideje egy szigorú RCT-nek, amely megvizsgálja a CDT biztonságosságát és hatékonyságát szubmasszív PE esetén.
számos csoport bizonyította, hogy a szubmasszív PE szisztémás trombolízisét vizsgáló RCT megvalósítható az alkalmazás egyszerűsége miatt. A betegek beiratkozása a műtéti vagy intervenciós kontra orvosi terápiát értékelő vizsgálatba sokkal nagyobb kihívást jelentene. Ezt a tényt figyelembe kell venni, mivel > 1700 beteget kellett elemezni, hogy a Chatterjee et al. Ennyi beteg beiratkozása egy RCT-be, amely értékeli a CDT-t plusz antikoagulációt, szemben az antikoagulációval önmagában nem lenne praktikus.
a halál vagy a klinikai romlás összetett végpontja, a PEITHO-ban alkalmazva, elsődleges eredményként használható, de ismét rendkívül nehéz lenne beírni a betegek számát, akiknek jelentős klinikai különbséget kell mutatniuk egy vizsgálatban, amely az intervenciót értékeli az orvosi terápiával szemben.
tehát mi az ideális végpont? Figyelembe kell venni a betegek számára fontos hosszú távú eredményeket. Az elsődleges végpont az életminőség vagy a testmozgás toleranciája lehet, a másodlagos végpontok pedig a rövid távú morbiditást, a biztonságosságot és a visszatérő vénás thromboemboliát értékelik.
összefoglaló
Ez egy izgalmas időszak a szubmasszív PE-t kezelő szolgáltatók számára, és számos lehetőség van arra, hogy tisztázzák, hogyan kell ezeket a betegeket triagizálni, kezelni és követni. Ha ezeket a lehetőségeket megragadják, a következő évtizedben valódi változás következhet be a társadalmi Irányelvek tenorjában és nyelvén. n
Akhilesh K. Sista, MD, a Weill Cornell Orvosi Főiskola intervenciós radiológiai osztályán, valamint a trombózis és a mélyvénás Egészség Programjának igazgatója New Yorkban, New Yorkban. Kijelentette, hogy nincsenek pénzügyi érdekei a cikkhez kapcsolódóan. Dr. Sista lehet elérni a [email protected].
1. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Thrombolysis pulmonalis embolia esetén és az összes okból bekövetkező mortalitás, súlyos vérzés és intracranialis vérzés kockázata: metaanalízis. JAMA. 2014;311:2414-2421.
2. Kucher N, Boekstegers P, Muller HL, et al. Randomizált, kontrollált vizsgálat ultrahanggal segített katéterrel irányított trombolízis akut közepes kockázatú tüdőembólia esetén. Keringés. 2014;129:479-486.
3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Tüdőembólia válasz fragmentációra, embolectomiára és katéter trombolízisre (PERFECT): kezdeti eredmények egy prospektív multicentrikus nyilvántartásból . Mellkas.
4. Marti C, John G, Konstantinides s, et al. Szisztémás trombolitikus terápia akut tüdőembólia esetén: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Eur Szív J. 2015; 36: 605-614.
5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolízis közepes kockázatú tüdőembólia esetén. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.
6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. A trombolitikus terápia hatékonyságának hatása az akut szubmasszív tüdőembóliában szenvedő betegek mortalitására: metaanalízis. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.
7. Piazza G ET, Sterling KM, et al. Az EkoSonic endovaszkuláris rendszer prospektív, egykarú, multicentrikus vizsgálata Aktivázzal akut tüdőembólia esetén (SEATTLE II). Bemutatva: 63rd éves American College of Cardiology tudományos találkozó; március 28-31, 2014; Washington, DC.
8. Jaff Úr, McMurtry MS, Archer SL, et al. Masszív és szubmasszív tüdőembólia, iliofemorális mélyvénás trombózis és krónikus thromboemboliás pulmonalis hypertonia kezelése: az American Heart Association tudományos nyilatkozata. Keringés. 2011;123:1788-1830.
9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antitrombotikus terápia VTE betegség esetén: antitrombotikus terápia és trombózis megelőzése, 9. kiadás: American College of Chest Physicians bizonyítékokon alapuló klinikai gyakorlati Irányelvek. Mellkas. 2012;141 (2 suppl):e419S-e494S.
10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) akut tüdőembólia diagnosztizálásával és kezelésével foglalkozó munkacsoportja. 2014 ESC iránymutatások az akut tüdőembólia diagnosztizálására és kezelésére. Eur szív J. 2014; 35: 3033-3069, 3069a-3069k.
11. Kearon C. A vénás thromboembolia természetes története. Keringés. 2003;107 (23 suppl 1):I22-I30.
12. Konstantinides S, Geibel a, Olschewski M, et al. A trombolitikus kezelés és a hemodinamikailag stabil, súlyos tüdőembóliában szenvedő betegek prognózisa közötti összefüggés: egy multicentrikus nyilvántartás eredményei. Keringés. 1997;96:882-888.
13. Goldhaber SZ, Visani L, de Rosa M. akut tüdőembólia: klinikai eredmények a Nemzetközi Szövetkezeti tüdőembólia nyilvántartásban (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.
14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. A troponinok prognosztikai értéke akut tüdőembóliában: metaanalízis. Keringés. 2007;116:427-433.
15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. A jobb kamrai diszfunkció markereinek prognosztikai értéke tüdőembóliában: metaanalízis. Crit Ellátás. 2011;15: R103.
16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Agyi típusú natriuretikus peptidszintek a káros kimenetel előrejelzésében tüdőembóliában szenvedő betegeknél: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:425-430.
17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plusz altepláz összehasonlítva az önmagában adott heparinnal szubmasszív tüdőembóliában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.
18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. A masszív tüdőembólia Modern sebészeti kezelése: 47 egymást követő beteget eredményez gyors diagnózis és agresszív sebészeti megközelítés után. J Thorac Cardiovas Surg. 2005;129: 1018-1023.
19. Sista a, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. tüdőembólia lízis gyakorlat építése. Endovasc Ma. 2013;12:61-64.
20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. A visszakereshető inferior vena cava szűrő hatása plusz antikoaguláció vs antikoaguláció önmagában a visszatérő tüdőembólia kockázatára: randomizált klinikai vizsgálat. JAMA. 2015;313:1627-1635.
21. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL, et al. A poszt-PE szindróma: a tüdőembólia krónikus szövődményeinek új koncepciója. Vér Rev. 2014;28: 221-226.
22. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. A krónikus thromboemboliás pulmonalis hypertonia előfordulása tüdőembólia után. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.
23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Szubmasszív tüdőembólia kezelése tenekteplázzal vagy placebóval: cardiopulmonalis eredmények 3 hónapon belül: multicentrikus kettős-vak, placebo-kontrollos randomizált vizsgálat. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468.
24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick Úr, et al. A jobb kamrai funkció és a funkcionális állapot prospektív értékelése 6 hónappal az akut szubmasszív tüdőembólia után: a becsült pulmonalis artériás nyomás tartós vagy azt követő emelkedésének gyakorisága. Mellkas. 2009;136:1202-1210.
25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Trombolízissel kezelt mérsékelt tüdőembólia (a “MOPETT” vizsgálatból). J Cardiol Vagyok. 2013;111:273-277.
26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Echokardiográfiás és funkcionális cardiopulmonalis problémák 6 hónappal az első tüdőembólia után, korábban egészséges betegeknél. Eur Szív J. 2007;28: 2517-2524.
27. Klok FA, van Kralingen KW, Van Dijk AP, et al. Az akut tüdőembólia hosszú távú túlélőinek életminősége. Mellkas. 2010;138:1432-1440.