klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

az aklidinium-bromid egy hosszú hatású antimuszkarin szer,amelyet gyakran antikolinergnek neveznek. Hasonló affinitással rendelkezikaz M1-M5 muszkarin receptorok altípusai. A légutakban farmakológiai hatásokat mutat az M3 receptor gátlása révén a simaizomban, ami bronchodilatációhoz vezet. Az antagonizmus kompetitív és reverzibilis jellege emberi és állati eredetű receptorokkal és izolált szervekkel volt kimutatható preparations.In A preklinikai in vitro és in vivo vizsgálatok során az acetilkolin-indukálta bronhokonstrikciós hatások megelőzése dózisfüggő volt, és 24 óránál tovább tartott.Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Az ezt követő bronchodilatációaz aklidinium-bromid belégzése túlnyomórészt helyspecifikus hatás.

farmakodinamika

cardiovascularis hatások

egy alapos QT-vizsgálatban 200 mcg és 800 mcg TUDORZAPRESSAIR-t adtak egészséges önkénteseknek naponta egyszer, 3 napon keresztül; QTcF szívfrekvencia-korrekciós módszerekkel nem figyeltek meg a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt hatást.

ezenkívül a TUDORZA PRESSAIR cardiacrhythm-re gyakorolt hatását 336 COPD-s betegen értékelték, 164 beteg naponta kétszer 400 mcg aklidiniumbromidot, 172 beteg pedig placebót kapott, 24-hrHolter monitorozás alkalmazásával. A szívritmusra gyakorolt klinikailag jelentős hatást nem figyeltek meg.

farmakokinetika

felszívódás

az aklidinium-bromid abszolút biohasznosulása egészséges önkéntesekben körülbelül 6%. 400 mikrogramm aklidinium-bromid egészséges önkéntesekben történő, napi kétszeri orális inhalációt követően a steadisztát plazmaszintjének csúcsértékét az inhalációt követő 10 percen belül figyelték meg.

Eloszlás

az aklidinium-bromid körülbelül 300 L eloszlási térfogatot mutat 400 mikrogramm intravénás beadását követően emberben.

metabolizmus

klinikai farmakokinetikai vizsgálatok, beleértve a tömegegyensúly-vizsgálatot is, azt mutatják, hogy az aklidiniumbromid metabolizmusának fő útja a hidrolízis, amely mind kémiailag, mind enzimatikusan észterázokkal történik.Az aklidinium-bromid gyorsan és nagymértékben hidrolizálódik alkohol-és ditienilglikolsavszármazékokká, amelyek egyike sem kötődik a muszkarin receptorokhoz, és farmakológiai hatásúak.

ezért a klinikai szempontból releváns dózisok mellett elért alacsony plazmaszint miatt az aklidinium-bromid és metabolitjai várhatóan nem változtatják meg a humán Cyp450enzimek által metabolizált gyógyszerek diszpozícióját.

elimináció

A teljes clearance körülbelül 170 L / óra volt az aklidinium-bromid anintravénás dózisa után fiatal egészséges önkéntesekben, 36% – os egyéni variabilitással. Egészséges önkénteseknek intravénásan alkalmazott radiolabeledaklidinium-bromidot adtak, amely nagymértékben metabolizálódott, 1% – UK változatlan aklidinium formájában választódott ki. A radioaktivitás körülbelül 54-65% – a ürült a vizelettel, a dózis 20-33% – a pedig a széklettel. A kombinált eredmények azt mutatták, hogy az aklidinium-bromid majdnem teljes dózisát hidrolízissel megszüntették. Száraz por belégzése után az aklidinium vizelettel történő kiválasztása a dózis körülbelül 0,09%-a, a becsült effektív felezési idő pedig 5-8 óra.

Gyógyszerkölcsönhatások

formális gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Humán májmikroszómákkal végzett Invitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az aklidinium-bromid és főbb metabolitjai nem gátolják a CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 vagy 4A9/11 enzimet a terápiás dózis esetén várhatóan elérendő maximális plazmakoncentráció 1000-szeresénél magasabb koncentrációban. Ezért nem valószínű, hogy az aklidinium-bromid CYP450-hez kapcsolódó gyógyszerkölcsönhatásokat okozna .

specifikus populációk

idős betegek

az aklidinium-bromid és az itsmain metabolitok farmakokinetikai profilját 12 idős COPD-s betegben (70 éves vagy idősebb) értékelték, összehasonlítva egy fiatalabb, 12 COPD-s betegből (40-59 éves) álló kohorral, akiket naponta egyszer 400 mcg aklidinium-bromiddal kezeltek 3 napon keresztül inhalation.No a két csoport összehasonlításakor klinikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg a szisztémás expozícióban (AUC és Cmax). Dózismódosításra idős betegeknél nincs szükség .

vesekárosodás

a vesebetegségnek az aklidinium-bromid farmakokinetikájára gyakorolt hatását 18, enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegen vizsgálták. Az aklidinium-bromidnak és fő metabolitjainak egyszeri 400 mcg-os aklidinium-bromid-adagok alkalmazása esetén a szisztémás expozíció (AUC és Cmax) hasonló volt vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint 6, egyező, egészséges kontrollal rendelkező betegnél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra .

májkárosodás

a májkárosodásnak az aklidinium-bromid farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A májelégtelenségnek azonban várhatóan nincs jelentős hatása az aklidinium-bromid farmakokinetikájára, mivel elsősorban kémiai és enzimatikus hidrolízissel metabolizálódik olyan termékekké, amelyek nem kötődnek a muszkarin receptorokhoz .

klinikai vizsgálatok

krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

a TUDORZA PRESSAIR klinikai fejlesztési program egy dózistartományú vizsgálatot (a vizsgálat) tartalmazott a névleges dózis kiválasztására és három megerősítő tüdőfunkciós vizsgálatot (B, C és D vizsgálat). Az aklidinium-bromid önmagában és a fixdózisos kombinációs készítmény részeként végzett két további tüdőfunkció-vizsgálat (E és F vizsgálat) szintén információt szolgáltatott az ofTUDORZA PRESSAIR St. George ‘ s Respiratory Questionnaire (Sgrq) totalscore-ra gyakorolt hatásáról a placebóhoz képest. Egy hosszú távú, legfeljebb 3 évig tartó vizsgálat (G vizsgálat)értékelte a TUDORZA PRESSAIR hatását a súlyos cardiovascularis nemkívánatos eseményekre és a COPD exacerbatiókra.

Dózistartományú vizsgálat

Az a vizsgálat (NCT01120093) egy randomizált, kettős-vak,placebo-kontrollos, aktív-kontrollos, crossover vizsgálat volt, 7 napos kezelési periódusokkal, 5 napos kimosási periódusokkal elválasztva. Az A vizsgálatba 79 olyan beteget vontak be, akiknél a COPD klinikai diagnózisa 40 éves vagy annál idősebb volt, akiknek a kórtörténetében legalább 10 csomagolási év volt a dohányzás, az egy másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogat(FEV1) az előre jelzett normál érték legalább 30%-A és kevesebb, mint 80% – a volt, és a FEV1 aránya a kényszerített vitális kapacitással szemben (FEV1/FVC) kevesebb, mint 0,7 volt. Az a vizsgálat a TUDORZA PRESSAIR napi kétszer 400 mcg, 200 mcg és 100 mcg adagokat, formoterol aktív kontrollt és placebót tartalmazott. Az A vizsgálat kimutatta, hogy a FEV1-re és a FEV1-sorozatra gyakorolt hatás a TUDORZA PRESSAIR napi kétszeri 100 mg-os és napi kétszeri 200 mcg-os adagjával kezelt betegeknél alacsonyabb volt, mint a napi kétszeri 400 mcg-os TUDORZA PRESSAIR-rel kezelt betegeknél (1.ábra).

1. ábra: Változás a kiindulási értékhez képest a FEV1-ben az idő múlásával(a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és után) az 1.héten az a vizsgálatban

megerősítő vizsgálatok

A B (NCT00891462), a C (nct01045161) és a D (nct01001494)vizsgálat három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt COPD-ben szenvedő betegeken. A B és C vizsgálat időtartama 3 hónap,a D vizsgálat időtartama 6 hónap volt. Ezekbe a vizsgálatokba 1276 olyan beteget vontak be, akiknél klinikai diagnózisa volt a COPD-nek, beleértve a krónikus bronchitist és emphysemát, 40 éves vagy idősebb volt, az anamnézisben legalább 10 csomagolási év dohányzott, a FEV1 legalább 30% – a volt, és kevesebb, mint 80% – a az előre jelzett normál értéknek, és a FEV1/PVC aránya kevesebb, mint 0,7; 59% férfi és 93% fehér bőrű volt.

Ezek a klinikai vizsgálatok a TUDORZA PRESSAIR napi 400 mcgtwice-t (636 beteg) és placebót (640 beteg) értékeltek. A TUDORZA PRESSAIR 400 mcgres mindhárom vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb bronchodilatációt eredményezett, amelyet a kiindulási értéktől való eltéréssel mértek az adagolás előtti reggeli FEV1-ben a 12.héten (az elsődleges hatásossági végpont), összehasonlítva a placebóval (2. táblázat).

2. táblázat: változás a kiindulási értékhez képest a mélyponti FEV1 (L) értéknél a 12.héten a három vizsgálatban a betegek egy alcsoportjában a napi órákban soros spirometriás értékeléseket végeztek. A Soros fev1értékek több mint 12 óra az egyik 3 hónapos vizsgálatok (próba B) jelennek meg a 2.ábrán.

a tüdőfunkció javulása egyszeri adag beadása után 12 órán át fennmaradt, és a 3 – vagy 6 hónapos kezelési időszak alatt következetes volt.

2. ábra: Átlagos FEV1 az idő múlásával (a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és után) az 1.napon és a 12. héten a betegek Alcsoportjábana B vizsgálat 12 órás Soros spirometriai Alvizsgálatában részt vevő betegek egy részénél (3 hónaposplacebo-kontrollos vizsgálat)

a Tudorza pressair kiindulási értékhez viszonyított FEV1-Csúcsértékeinek átlagos javulását minden betegnél értékelték a B, C és D vizsgálatban az 1. napon az első adag után, és a 12. héten hasonló volt. A B és D vizsgálatban, de a C vizsgálatban nem, a TUDORZA PRESSAIR-rel kezelt betegek kevesebb napi rescue albuterold-ot alkalmaztak a vizsgálat során, mint a placebóval kezelt betegek.

az E (NCT01437397) és az F (NCT01462942) vizsgálatok két randomizált, kettős-vak, placebokontrollált vizsgálatot végeztek egy aklidiniumbromid tartalmú fix dózisú kombinációs készítmény és komponensei placebóval összehasonlítva COPD-ben szenvedő betegeknél, beleértve a krónikus bronchitist és emphysemát.Az E és F vizsgálat 6 hónapig tartott. Ezekbe a vizsgálatokba 3421 olyan beteget vontak be, akiknél a COPD klinikai diagnózisa volt, 40 évesek vagy idősebbek voltak, a dohányzás története legalább 10 csomagév volt, a FEV1 legalább 30% vagy kevesebb volt, mint 80%, és a FEV1/FVC aránya kevesebb, mint 0,7; 60,5% férfi, 94,1% volt kaukázusi.

legfeljebb 3 éves hosszú távú biztonságossági és hatásossági vizsgálat

A G vizsgálat (NCT01966107) egy randomizált, kettős-vak,placebo-kontrollos, legfeljebb 36 hónapos vizsgálat volt, amely a judorza PRESSAIR súlyos cardiovascularis nemkívánatos eseményekre és COPD exacerbatiókra gyakorolt hatását értékelte közepesen súlyos vagy nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél, akiknek kórelőzményében COPD exacerbatiók szerepeltek, és akiknek kórtörténetében nem szerepelt COPD exacerbatio.

a vizsgálatba 3630 COPD-ben szenvedő beteget vontak be, köztük a 40 és 91 év közötti krónikus bronchitist és emphysemát, 58,7% – UK volt nő, 90,7% – uk pedig kaukázusi volt, a posztbronchodilatátor FEV1 átlagos értéke az előre jelzett érték 47,9% – a volt. Minden betegnél előfordult cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség és / vagy jelentős cardiovascularis kockázati tényezők. Minden betegnek voltmérsékelt vagy nagyon súlyos COPD. A betegek 60,1% – ánál volt legalább egy korábbi mérsékelt vagy súlyos COPD exacerbatio a szűrővizsgálatot követő 12 hónapon belül,és 39,9% – uknál nem fordult elő közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio az elmúlt 12 hónapban.

az elsődleges biztonságossági végpont a major adverse cardiovascularis esemény (Mace) első előfordulásáig eltelt idő volt, amelyet a következő megítélt események bármelyikeként határoztak meg: kardiovaszkuláris halál, nem halálos szívizominfarktus (MI) vagy nem halálos ischaemiás stroke. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy a Mace relatív hazárdra vonatkozóan előre meghatározott 1,8 kockázati különbözetet zárjon ki.

a G vizsgálat eredményeit, beleértve az elsődleges összetett végpont minden egyes komponenseseményét, a 3.táblázat mutatja. A legalább egy MACE-t kapó betegek aránya a TUDORZA PRESSAIR-csoportban 3,9% volt, míg a placebo-csoportban 4,2% volt. A Mace incidenciája 2,4 / 100 betegév volt a tudorza PRESSAIR-rel szemben, szemben a placebóval kezelt 2,8 / 100 betegévvel. A TUDORZA PRESSAIR-rel összefüggésbe hozható Mace becsült relatív hazárd értéke 0,89 volt, 95% – os konfidencia intervallummal (0,64; 1,23). Ennek a konfidencia intervallumnak a felső határa, 1,23, kizárta az 1,8-nál nagyobb kockázati margint. A tudorza PRESSAIR nem volt rosszabb a placebónál a súlyos cardiovascularis események kockázata szempontjából.

3. táblázat: az elbírált Major Adversecardiovascularis események (MACE) elsődleges elemzése

a Kaplan-Meier-alapú kumulatív esemény valószínűségét a 3.ábra mutatja be az elsődleges Macekompozit végpont első előfordulásáig eltelt időre kezelési karonként.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés első évében tapasztalt mérsékelt és súlyos exacerbációk aránya volt, amely a COPD tüneteinek (dyspnoe, köhögés, köpet) legalább 2 egymást követő napon át történő súlyosbodása volt, amely antibiotikumos és/vagy szisztémás kortikoszteroid kezelést igényelt, vagy kórházi kezelést eredményezett, vagy halálhoz vezetett. Összességében a betegek 54,3% – a fejezte be a kezelés első évét, a betegek 9,8% – a 12 hónapnál kevesebbet kezelt a vizsgálat lezárása miatt. A TUDORZA PRESSAIR az első évben a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben, 17%-kal csökkentette a vizsgálat közbeni, közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbációk arányát (arányarány 0,83; 95% CI 0,73-0,94; p=0,003). A TUDORZA PRESSAIR azt is kimutatta, hogy az első évben a COPD exacerbáció következtében a vizsgálat során a kórházi kezelések aránya statisztikailag szignifikáns mértékben, 28%-kal csökkent a placebóhoz képest (RR0, 72; 95% – os CI 0, 55-0, 95; p=0, 02).

4. ábra: Az első közepesen súlyos vagy súlyos Copdexacerbációig eltelt idő (nap), a vizsgálat során végzett elemzés, Kaplan-Meier telek (teljes Analíziskészlet)

p-érték összehasonlításhoz az aklidinium 400 mcg versus Placebois a log-rank teszt alapján, a kiindulási COPD súlyossága és a dohányzási állapot szerint rétegezve p = 0,004.

a Kaplan-Meier-görbék azt jelzik, hogy a firston-vizsgálat közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbációjáig eltelt idő az aklidinium 400mcg csoportban a placebo-csoporthoz képest késett (lásd 4.ábra). Az aklidinium-bromid 400 mcg-os csoportjába tartozó betegeknél 15% – kal csökkent az anexacerbáció kockázata (HR 0,85; 95% – os CI, p=0,004).