harc a politikai hatalomért
x Leó nemcsak a keresztény egyház feje volt, hanem a pápai államok időbeli uralkodója és a firenzei Köztársaságot uraló Medici család feje is. Annak érdekében, hogy befolyását gyakorolja Olaszországban, a nepotizmus általános gyakorlatához folyamodott (irodák vagy juttatások nyújtása a rokonok számára, érdemtől függetlenül). Kinevezte unokatestvérét Giulio de ‘ Medici (a leendő Kelemen pápa VII) a befolyásos firenzei érsekséghez. Öccsét, Giulianót és unokaöccsét, Lorenzót is Római patríciusoknak nevezte el. Giuliano korai halála 1516-ban véget vetett a pápa azon tervének, hogy Közép-olasz királyságot hozzon létre számára. Július 1-jén, 1517, következő, és ennek eredményeként, egy kísérlet az életére az év elején, Leo nevű 31 új bíborosok annak érdekében, hogy biztosítsa a támogatást a bíborosok Kollégiuma. Az egyik bíborost, Alfonso Petruccit megfojtották a börtönben, másokat pedig bebörtönöztek és kivégeztek, amikor részt vettek a merényletben.
Az itáliai uralomért folytatott küzdelmében X. Leó szembesült Spanyolország félelmetes hatalmával és a francia királyok elszántságával. XII. Lajos 1513-ban Itáliába vonult, hogy megtérítse Milánói és Nápolyi követeléseit. Vonakodva Leo megalapította a Mechlin Ligát, amelyben Spanyolország biztosította a fő katonai erőt. A franciák vereséget szenvedtek Novaránál, Louis pedig lemondott követeléseiről és visszavonta seregét. A béke rövid életű volt. I. Ferenc 1515-ben a francia trónra való felemelkedése a háború megújulásához vezetett. Bár Leo ismét megalakította Spanyolország, a Szent Római Birodalom és Anglia koalícióját, Francis megnyerte a Marignanói csatát (szeptember 14, 1515). A pápa békét kötött a francia királlyal, majd követte a Bolognai konkordátum. Kihirdették formájában pápai bika (Primitiva) augusztus 18, 1516, a concordat szabályozott egyház-állam kapcsolatok Franciaországban a következő 275 évben. A francia királyok felhatalmazást kaptak arra, hogy püspököket, apátokat és papokat jelöljenek, bár a pápák megtartották a jogot arra, hogy jelölteket jelöljenek a Kúria megüresedett juttatásainak és bizonyos egyéb juttatásoknak a betöltésére. Bár a pápának mindig volt hatalma megvétózni a király jelöléseit, a gyakorlatban a laikus uralkodó választása megegyezett egy kinevezéssel. Ez a francia egyház feletti ellenőrzés a királyok részéről részben megmagyarázza, hogy a monarchia miért mutatott kevés érdeklődést a protestantizmus iránt a 16.században.
a Szent Római császár halála, I. Maximilianus, 1519-ben tovább vitte Leót a politikai színtérre. A Habsburg jelölt, I. Károly spanyol, 1516-ban anyai nagyszüleit, II.Aragóniai Ferdinándot és I. kasztíliai Izabellát követte, és most apai nagyapját, Maximilianust követte a hatalmas német trónon. Mind I. Ferenc, mind Szász Bölcs Frigyes azonban azonnal előterjesztette jelöltségét. Leo-attól tartva, hogy ha a birodalom Franciaországhoz vagy Spanyolországhoz csatlakozik, Olaszország a győztes hatalma alá kerül—Frederick javára dobta támogatását. I. Károly megválasztása V. Károlynak a Szent Római Birodalomból háborúhoz vezetett Franciaország és Spanyolország között, és bár Leó inkább semleges maradt volna, sorsát az új császárra vetette, amikor Ferenc ismét megszállta Olaszországot.