レビュー記事

アルツハイマー病の危険因子としてのアルミニウム

Pricilla Costa FerreiraI;Kamila de Almeida PiaiI;Angela Maria Magosso TakayanaguiII;Susana Inés Segura-MuñozIII

ABSTRACT

研究の目的は、アルミニウム（Al）曝露とアルツハイマー病のリスクとの関係に関する既存の科学的証拠を凝縮することであった。アルツハイマー病（ad）の開発、人口の健康への長期的な影響を評価します。 1990年から2005年にかけて、”アルミニウム曝露とアルツハイマー病”と”アルミニウムとアルツハイマー病のリスク”というunitermsを使用して、MEDLINEとLILACSの二つのデータベースで体系的な文献レビューが行われた。 関連性テストの適用後、34の研究が選択され、そのうち68％がAlとADの関係を確立し、23.5％が決定的ではなく、8.5％がAlとADの関係を確立しなかった。 その結果，ＡｌはＡ ｄの特徴的な変性の原因となるいくつかの神経生理学的過程に関連していることが示された。 ADの危険因子としてのAlの役割について世界中の既存の論争にもかかわらず、近年、科学的証拠は、AlがADの開発に関連していることを実証している。

記述子：アルツハイマー病;アルミニウム;危険因子

はじめに

アルミニウム（Al）は、環境中の一般的な金属であり、陸上地殻で最も豊富なものの一つで Alは、土壌浸食、火山噴火、人為的行動の自然過程によって環境中で解放されます。 ボーキサイトは最も重要な供給源であり、55％のAl酸化物を含む。

Al摂取の大部分は、Al、水、および保存剤および/または着色剤としてAlを含む工業化された食品によって汚染された食品を通じて提供される。食品はAl摂取の重要な供給源であるにもかかわらず、それは腸（によって吸収されるより高い生物学的利用能を提示する水である1）。

凝集剤としてAlの塩が主として懸濁液の最も大きい量の粒子を示す表面的な水の処置の間に現在の有機物、濁りおよび微生物を減らすのに使用さ この使用は、多くの都市で水処理のために有用であるが、消費の最終時点でのＡ Ｌの濃度を増加させることができる（2）。

いくつかの研究では、飲料水および食物中のAlの存在が精神疾患の病因の一つとして指定されている。 この要素への曝露は、アルツハイマー病の発症のリスクを表すという仮説もあります（1）。

1965年に、ウサギにおけるAlリン酸の脳内接種が報告された。 アルツハイマー病（Ａ ｄ）の神経原線維変性と有意に類似した神経原線維変性をもたらし，ＡｌとＡ ｄとの間に関係があると仮定した。 1973年に、AD患者におけるAl濃度の増加を証明した最初の記事が出版されました（3）。

ADは老人集団に流行する神経変性疾患である。

ADは老人集団に流行する神経変性疾患である。

それは臨床的に記憶および他の認識能力の進歩的な損失によってそして病理学的に退化した神経の終了およびneurofibrilarもつれによって囲まれるβアミロイドタンパク質(A Β)で構成される厳しい神経の損失、グリア増殖およびアミロイドプラークによって特徴付けられます(4)。 この病理は、剖検のみが決定的なAD診断の確立を可能にするため、他の認知症の原因が除外された場合に診断される（5）。

ADはおそらく、遺伝的および環境的成分が含まれる多因子プロセスの結果である。 個々の遺伝的特徴が環境曝露を調節すると考えられている。 ADの開発に関連する環境リスク要因には、最も研究されている潜在的な環境リスク要因の一つであるAlへの博覧会が含まれます。 ADはまた、AD患者の脳における知的および行動能力の原因となる神経伝達物質の減少に関連する化学的リスクなどの他の危険因子と関連している（6）。別の危険因子は、ADに関連するアポリポタンパク質E感受性遺伝子である（5）。

一部の研究者は、老化するニューロンの変化が自己免疫の答えにつながる可能性があると信じており、ADに起源を与えています（6）。

また、血液脳関門の変化および重度の脳損傷との関連という仮説もあり、これは良心の喪失および最終的なADの発達をもたらす（6）。 痴呆の年齢そして家族歴は病気の病因学の最も重要な危険率として現われます。

老化プロセス中に免疫応答能力の自然な喪失があることを考慮すると、高齢者では病理の発症が最も頻繁で最も重度である。 さらに、機能的、細胞的および分子的変化を決定する外因性要因、生活様式、社会経済的条件および心理社会的および環境的要因があり、恒常性バランスの低下、その結果として疾患の素因がより大きくなる（7）。

人口統計学的および疫学的データは、世界中の人口高齢化を示しています。 世界のADの影響を受ける人々の数は26万人を超えると推定されており、ブラジルでは約500万人を指すと推定されています。 疾患の有病率は1からの範囲である。65歳から69歳の間の個人の4％から85歳から89歳の間の個人の20.8％に達し、90歳から95歳の間の個人の約38.6％に達しました（7）。 ＡＤは、高齢者集団に影響を及ぼす一連の疾患の７ ０％を表す。

この記事では、1990年から2005年の間に発表された研究成果から、体系的な文献レビューと呼ばれる再現可能な書誌レビュー技術を用いて、Al暴露とADの発症

METODOLOGY

体系的な文献レビューは、図1に記載されている一連のステップに従って行われました。

Alへの曝露とAD発症リスクとの関係がこの研究の焦点であった。 文献検索は1990年から2005年の間に出版物で行われ、MEDLINEとLILACSの二つのデータベースで行われた。 記事はunitermsによって識別されました:アルミニウム露出およびAlzheimer病気、およびアルミニウムおよびAlzheimer病気のための危険。

関連性テストで定義された基準は、研究の選択に使用されました。 すべての包含基準に肯定的に答えた研究のみが体系的な文献レビューに参加しました。 これらの基準は次のとおりです。a）ADおよび/またはAl毒性に関する研究ですか？ ;b)それはADの開発のための潜在的な病因学的なエージェントか危険率に演説するか。;c）それは1990年から2005年の間に出版されましたか？;d）英語、スペイン語、ポルトガル語、フランス語で出版されましたか？

データベース内の検索と関連性テストの適用は、両方の全文に関する抄録に、方法の客観性を保証するために、二人の研究者によって独立して行われ 関連性テストは2回適用されました。 それは最初に抄録に適用され、その後、研究に予備的に参加する記事が選択されました（8）。 その後、すべての完全な記事は、第二の関連性テストの適用のために収集されました。 研究が完全に読まれた後、その研究への包含または排除が確認された。 コクラン財団の勧告によると、いくつかの研究の包含または除外に関する相違を考慮して、第三の研究者が相談された。 書誌的、編集的レビュー、または通信は、体系的な文献レビューには含まれていませんでした。

全文が選択されると、情報が分析され、書誌参照を提示し、総観チャートに整理されました。 このように，Ａｌへの曝露とＡ ｄ発症リスクとの関係に関する既存の実験的証拠を本研究の結果から凝縮した。

結果

この検索では、テーマに関連する174件の研究が得られました。 関連性テストの適用後、69の研究が選択され、16は抄録が含まれていないため除外され、40は関連性テストのすべての質問に肯定的に答えず、43はレビュー記事、6はコメントであった。 関連性テストの最初の適用によって選択された69の研究から、46の全文が得られた。

46の全文をレビューし、分析し、AlとADの関係のタイプを特定することを目的としました。 関連性テストの2回目の適用後、34件の研究が選択され、12件の記事が除外されました: 二つはコメントであり、六つは肯定的に関連性テストのすべての質問に答えなかったし、四つはレビューでした。 研究のために選択された34の記事のうち、68％（23の研究）はAlとADの間の関係を確立し、23.5％（8の研究）は決定的なデータを提示せず、8.5％（3つの研究）はAlとADの 表1は、決定的なデータを提示しなかったか、AlとADの間の関係を確立しなかった研究を示し、表2はAlとADの間の関係を確立した記事を示しています。

DISCUSSION

世界におけるADの疫学的、社会的、経済的重要性にもかかわらず、この研究は、ラテンアメリカでこのトピックに関する研究が出版されていな ほとんどすべての選択された研究は、ヨーロッパ、米国、カナダまたはアジアに由来し、選択された研究のうちの一つだけが、特にブラジルから、ラテンアメリカからのものです。

体系的な文献レビューによると、ADは、主に低野および基底前脳におけるニューロンの局所的な喪失を伴う脳組織の一般的な減少と関連している。 Alで処理したマウスを用いた実験的研究では、脳の体重が統計的に有意に減少していることが示された(9)。 二つの顕微鏡的側面は、AD、a Βタンパク質の余分な細胞沈着物からなる余分な細胞アミロイドプラーク、老人プラークとも呼ばれる、および微小管（タウ）に関連するタンパク質のfosforilated形のフィラメントからなる神経原線維内のもつれで典型的である。 その前駆体であるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）からのA Βタンパク質の処理の変化は、AD病原性の本質的な特徴として認識されている（10）。A Βタンパク質には、A Β40とA Β42の二つのタイプがあります。

A Βタンパク質には、A Β40とA Β42の二つのタイプがあります。 A Β40タンパク質は通常少量生産されますが、a Β42は遺伝的変異によるスーパー生産を示します。 両方のタンパク質が凝集してアミロイドプラークを形成する。 但し、A Β42はアミロイドのプラークの形成で責任がある主要な構成するA Β40よりこれをする高い傾向を示します。 A Β40およびA Β42は、前駆体アミロイドタンパク質、APP、より大きな膜のタンパク質のタンパク質分解切断によって産生され、通常は中枢神経系のニュー 遺伝子のAPP変異は、A Β、特にA Β-42の形成を容易にし（図2）、結果としてアミロイドプラークの形成を増加させる（10）。 Alは、Abタンパク質の神経毒性、それに曝されたニューロンの変性、およびA Βタンパク質の凝集を増加させることが観察されている（11）。

タウ蛋白質はADで異常にfosforilatedなり、特徴的な顕微鏡的側面を持つ対になったらせん状フィラメントの形で細胞内に沈着する。 細胞が死ぬと、これらのフィラメントは神経原線維の細胞外のもつれとして凝集する。 神経原線維のもつれにはタウ蛋白質に関連する高fosfolated微小管が含まれているため，原因となり得るfosforilationに対するＡ ｌイオンの強い影響がある。 タウfosforilationはmyloidプラークの存在によって強化される可能性があります。 そのfosforilationは急速な軸索の輸送、微小管に依存するプロセスを妥協します（10）。

Alの濃度の増加は、タウタンパク質の形成を促進し、その結果、神経線維のもつれの形成を促進する（12）。 以前の研究では、アミロイド斑がグリア反応性細胞に囲まれていることが発見されたため、Alへの曝露はグリア細胞の酸化過程を活性化し、間接的にニューロンの完全性に損傷を与える可能性があることが発見されました(13)。

ADで観察されるニューロン変性は、酸化ストレスのためにも起こり得る。 酸化ストレスは、ニューロンが興奮毒性病変の影響を受けやすくなるにつれて、侵害された保護機構によって特徴付けられる低酸素症のような状態を指す。 酸化ストレスは、Alに曝された脳に誘導される（10）。これは、高Al含有量を有する食品を摂取するために使用される個人は、ADを発症する2倍高いリスクを提示したことを疫学的研究で実証されました（14）。

研究は、Al可溶性塩への長期暴露を有するマウスは、ニューロンおよびコリン作動性機能の選択的損失を伴って、ADを発症することができることを示 Alはまた、アセチルコリンの伝達を減少させ、その放出を減衰させ、反射の減少を引き起こす。 Ａｌは神経活動の還元因子として出現し，ＡＤにおけるコリン作動性作用の低下と類似性を示した。 Alは、若いウサギではなく、古いウサギでのみ行動の変化につながります。 したがって、成熟した脳は、未熟なものよりもAl毒性の影響を受けやすくなります（15）。

最終的な考慮事項

結果は、分析された研究の68％がADの危険因子の一つとしてAlを提示し、Alが神経組織に影響を与える毒性学的メカニズムを確

この研究では、環境要因の重要性を理解する必要性が強調されています,特にAlへの暴露,人口の健康-病気プロセスにおける決定要因として,正

重要な研究者グループによると、AlはADの変性特性を担ういくつかの神経生理学的プロセスに影響を与えることが、研究の一般的な評価によって確 したがって、科学的証拠は、最後の年に、AlはADの開発に関連していることを示しています。 したがって、Alのような特定の環境要因への曝露を予防することは、近年、世界中の集団健康にとって非常に重要であるADのような慢性変性疾患の発この研究は、学部科学助成金CNPq/PIBIC（プロセスN°111339/2004-9）およびCAPES-ProDoc/CAPESプログラム（プロセスN°00023/03-5）の譲歩を通じてCNPqによって資金提供されました。

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