ギテルマン症候群（GS）は、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム尿症、代謝性アルカローシス、二次性高レニン血症アルドステロン症、および低血圧を特徴とする常染色体劣性尿細管障害である。倦怠感、低血圧、低カリウム血症、低カルシウム尿症、および低マグネシウム血症は臨床的に分類することが困難であるため、1-3GS患者は通常、比較的遅 チアジド感受性塩化ナトリウム共輸送体（NCCT）をコードするSLC12A3遺伝子の不活性化変異は、GSを引き起こす。研究者らは、GS患者を同定するためにBettinelli et al4の基準を使用した。 100以上のSLC12A3変異が記載されている。3ほとんどは、ナンセンス、フレームシフト、およびスプライス部位の欠陥と遺伝子再配列が少ない頻度であるのに対し、NCCTの推定機能ドメイン内の保存されたアミノ酸残基を置換するミスセンス変異である。 GSは臨床的に可変であり（男性は女性よりも深刻な影響を受ける）、各対立遺伝子に存在する突然変異の組み合わせが表現型の変動を決定する可能性3NCCTにおける30種類の不活性化変異のヘテロ接合体キャリア状態、ならびにバーター症候群の原因遺伝子は、一般集団における高血圧の血圧リスクの低下と関連している。5突然変異キャリアの約80％は、Framingham Heart Studyの全5124被験者コホートの平均を下回る収縮期血圧値を有していた。 キャリアの平均血圧低下は、慢性チアジド治療で得られた値と同様に、収縮期血圧では-6.3mm hg、拡張期血圧では-3.4mm hgを平均した。 高血圧を発症するリスクは60歳までに60％減少した。 従って、一般集団の腎臓の塩の処理および血圧に影響を与えるまれな対立遺伝子は血圧の変化の相当な一部分を説明できます。5我々は2人の患者に遭遇し、その後、血圧変動と、したがって、高血圧に対するNCCTの重要性を説明する私たちのデータベースで他の人を発見しました。

患者

29歳の男性は、一般化された衰弱、テタニー、呼吸困難、および不安を伴う重度の筋肉痙攣の14年の病歴を提示した。 彼は以前の機会に救急部を訪問し、低カリウム血症および低マグネシウム血症のためのカリウムおよび/またはマグネシウムの注入を受けた。 彼の症状は、彼はもはや車を運転したり、公共交通機関を使用することができないという点に進行していました。 患者は悪心，嘔吐，下痢，熱不耐性，過度の発汗，および排便習慣の変化を否定した。 彼は下剤や利尿薬を摂取しておらず、アルコールや路上薬物を乱用していませんでした。 彼の他の臨床症状には、疲労、動悸、めまい、夜間頻尿、多飲症、多尿症、喉の渇きが含まれていました。血圧は100/60mm Hg、心拍数は90bpmであった。

血圧は100/60mm Hgであり、心拍数は90bpmであった。 神経学的所見や近位筋の弱さはなかった。 心電図と同様に、イメージング研究は目立たなかった。 血清カルシウム、ナトリウム、および塩化物のレベルが正常であったのに対し、実験室試験では、低カリウム血症（3.0mmol/L）と低マグネシウム血症（0.69mmol/L） クレアチニンクリアランスは134mL/分/1.73m2であった。 尿中カルシウム排泄（1.0mmol/24時間）は減少したが、尿中カリウムおよびマグネシウム排泄（106mmol/24時間および6.82mmol/24時間）は彼の低い血清値に直面して上昇した。 血漿レニン濃度は上昇した（172ng/mL）一方、仰臥位と上昇した（302ng/mL）立っていた。 対応する血しょうアルドステロンのレベルは穏やかに増加するために正常でした（120ng/mLの仰臥位および217ng/mLの地位）。 24時間尿中ナトリウム排excretionは141、176、および350ミリモル/24時間ad libitum摂取で3日間連続していた。 動脈血ガスはpH7.49、Pco2 41.6mm hg、HCO3−31.6mmol/Lであった。

両親と兄は無症候性であったが、弟はそれほど重症ではないが同様の症状を有していた。 我々は、書面によるインフォームドコンセントが与えられ、エクソン10、13、および16の3変異を発見した後、エクソンとSLC12A3の隣接領域を配列決定した。 患者と彼の兄弟は複合ヘテロ接合体であり、母親からPhe548LeuおよびPro643Leuを、父親からGly439Serを継承していた（オンラインデータサプリメントの表S1を参照してくださいhttp://hyper.ahajournals.org）。 Phe548Leu変異はこれまでには報告されておらず、膜貫通領域に局在しています(図)。 高度に保存されたフェニルアラニンはロイシンと交換される（図S1）。 Gly439serとPro643Leuは、ヘテロ接合GS patients6ではなく、この対立遺伝子の組み合わせで以前に報告されています。7Gly439SerおよびPro643Leuは、我々の患者の症状を説明するのに十分であろうが、3つの変異（Gly439SerおよびPro643Leu/Phe548Leu）の存在は、彼の症状が著しく重篤であった可能性

患者にはマグネシウムとカリウムの経口補給（それぞれ18と84mmol/d）が与えられました。 血清カリウムおよびマグネシウム値は低正常値に改善し，臨床症状は改善した。 抗アルドステロン薬、プロスタグランジン阻害剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせたマグネシウムおよびカリウム補充が提唱されている。8-10のアルドステロンの反対者か上皮性ナトリウムチャネルの遮断薬は徴候のhypokalemiaがMgcl2管理によって訂正されなければ考慮することができます。11GS患者でこれらの薬物を使用する潜在的な懸念は、特に食事の塩分摂取量が減少した場合、または非腎機構によって塩が体内から失われた場合、塩の消耗が悪化する可能性があることである。 上皮性ナトリウムチャネル遮断薬アミロリドの高用量でさえ、ＧＳ患者の過剰なカリウリシスを抑制することができない可能性がある。1皮質収集管の内腔におけるこれらの薬物の低濃度および遠位管状カリウムチャネル（腎外髄様カリウムチャネル）コンダクタンスの調節が原因である可能性がある。12アミロリドは、血漿レニン活性の不十分な刺激を伴うアルドステロン産生を増加させるようであるため、問題である。 著者らは、説明として血清カリウムの上昇を呼び起こす。13

スピロノラクトンとアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、以前の彼の家族の医師によって私たちの患者に経験的に与えられていました。 両方の薬は、おそらく低血圧のエピソードの結果として、めまいのためにそれぞれ1ヶ月後に停止しました。 アミロライドも試みた。 しかし、患者は原因不明の首の痛みのためにこの薬を中止した。 アンジオテンシン媒介性アルドステロン放出を阻害するためにアリスキレン150mg/dのコースを試みたが、アルドステロン値は減少せず、代謝性アルカローシスは改善しなかった。 現在、患者は自分の症状を容認することができますが、部分的には彼の病気をより深く理解しているためです。

21歳の女性は、視力のぼけ、けいれん、舌の不快感、疲労を呈しました。 11歳の時、彼女はバナナを食べることが彼女の気分を良くしたことを観察しました。 彼女は救急部に連れて行かれたことがなく、身体的に活動的であり、雇用されていました。 彼女の一般開業医は重度の低カリウム血症と低マグネシウム血症を懸念していた。 吐き気，嘔吐，下痢，熱不耐性，過度の発汗，および排便習慣の変化を否定した。 彼女は下剤や利尿剤の乱用の歴史を持っていなかった、また彼女はアルコールや路上薬物を乱用しませんでした。 夜間頻尿，多飲症，多尿，喉の渇きを否定した。血圧は115/80mm Hgであり、心拍数は85bpmであった。

血圧は115/80mm Hgであり、心拍数は85bpmであった。 身体検査は正常であった。 彼女は低カリウム血症（2.8mmol/L）と低マグネシウム血症（0.48mmol/L）を持っていたが、血清カルシウム、ナトリウム、塩化物、クレアチニンレベルは正常であった。 クレアチニンクリアランスは122mL/分/1.73m2であった。 カルシウム（0.37mmol/24時間）の尿中排excretionは、カリウムとマグネシウム（それぞれ67.00と2.83mmol/24時間）の尿中排excretionは、彼女の血清値に直面して上昇したのに対し、減 ナトリウムの尿の24時間の排excretionはad libitumの取入口との145mmolだった。 彼女はまた、補償された代謝性アルカローシス（pH7.46、Pco2 44.8mm Hg、およびHCO3−31.0mmol/L）を有していた。 彼女の両親は臨床的に目立たなかったが、彼女の19歳の兄弟は同様の一般的な衰弱と筋肉痙攣を記述したが、頻度は低い。

彼女の承認を得て、我々は再びSLC12A3のエクソンと隣接イントロンの配列を決定し、エクソン26（Gln1012Arg）の変異だけでなく、エクソン1、コドン35（c.104delcinstt）の欠 私たちの患者は、彼女の母親からc.104delcinsttと彼女の父親からGln1012Argを継承した化合物ヘテロ接合である（表S1を参照してください）。 Gln1012argは、グルタミンがすべての脊椎動物にわたって保存されている配列位置に影響を与える新規なミスセンス変異（図）である（表S1）。 SLC12A3は1021アミノ酸をコードするため、Gln1012Argはタンパク質配列のC末端に近接して位置しています。 この変異体は、これまでに知られているC末端SCL12A3細胞質ドメインの最も遠位部分に位置する。

私たちの臨床的に疑われるGS患者データバンクの分析は、Gln1012Argを持つ他の被験者を明らかにしなかった。 しかしながら、本発明者らは、他の被験体において６つの追加の新しいＳＬＣ１ ２Ａ３遺伝子変異を見出した（Ｇｌｙ８ ４ １Ａｒｇ、Ｓｅｒ９ ８ ７Ａｒｇ、ｃ．１ ９ ２ ７ｄｅｌｃ、Ｔｒｐ１ ６ １Ｘａａ、Ｇｌｙ７ ７ ０Ａｓｐ、およびＩＶＳ２ ５＋１Ｇ＜ｄｉｖ ｉｄ＝”ｄｃｃ３ａ０ａ５ ９ ８”>Ｔ；図および表Ｓ１）。 これらの被験者では、臨床検査および検査室検査に基づいて、参照腎科医または遺伝学者がＧ ｓを疑っていた。 家族歴と医療チャートをレビューし，ＧＳと一致する臨床的特徴を示した。

我々は、経口マグネシウムとカリウム補給（2.8と40.0mmol/d）でこの患者を治療しました。 血清カリウムおよびマグネシウムレベルは低正常値に達し、臨床症状は有意に改善したが、完全には解決しなかった。 したがって，経口マグネシウム補給は増加し，臨床症状は改善した。 しかし，正常なマグネシウムおよびカリウム値の回復は困難であり，悪心および下痢を伴っていた。 アスパラギン酸マグネシウムは塩化マグネシウムに置き換えられ，より耐容性が高かった。

ディスカッション

腎臓科医は、一般的に高血圧に直面しています。 しかし、降圧症候群、特にGSの完全な知識は、臨床的理由だけでなく、一般集団における血圧調節の複雑な遺伝学を理解するためにも重要である。 ルーチン腎臓病棟の回転中に、我々は2症候性GS患者（Phe548Leu、Gln1012Arg、およびc.104delcinstt）における新規SLC12A3変異を発見した。 これらの結果は、私たちが”疑わしい”低カリウム血症低マグネシウム血症患者のデータバンクを作成し、再び成功しました。 我々は、6他の新しいSLC12A3遺伝子変異（Gly841Arg、Ser987Arg、c.1927delc、Trp161Xaa、Gly770Asp、およびIVS25+1G>T）を発見しました。 私たちは、いくつかの理由から、遺伝子解析を研究室から日常的な臨床分野に移行することを選択しました。 最初に、精密な診断はより厳密な、目的指示された臨床心配を可能にする。 第二に、私たちは、患者が何が間違っているのか、そして現在および将来の家族にとってどのような関連性があるのかを必死に知りたいと思ってい 私たちの患者は、プライバシー侵害、より高い保険料、または同様の懸念の恐怖についての懸念を提起しませんでした。

NCCTでのナトリウムの再吸収の減少とその後の腎臓外髄質カリウムチャネルを介したカリウム損失の増加は、主に二次的アルドステロン症によ 低カルシウム尿症および高マグネシウム尿症は理解するのがより困難である。 Nijenhuisら14は、遠位の畳み込みにおける活性カルシウム輸送ではなく、近位尿細管における受動的カルシウム輸送を強化したと主張し、チアジド誘発性低カルシウム尿症を説明している。 マウスにおけるマイクロ穿刺実験では，慢性チアジド治療中に近位尿細管におけるナトリウムとカルシウムの再吸収が増加したが，遠位畳み込みにおけるカルシウム再吸収は影響を受けないように見えた。 さらに、チアジド投与は、まだアクティブな遠位カルシウム再吸収があるため、上皮カルシウムチャネルTRPV5の不活性化の廃止された一過性受容体電位チャネルサブファミリー V、メンバー5遺伝子欠失マウスにおける低カルシウム尿症を誘導した。 次に、nijenhuisら14は、チアジドは、アクティブなカルシウム輸送に関与するタンパク質の発現が変化しなかったのに対し、近位尿細管におけるナトリウムと、その結果、カルシウム再吸収の大部分を担当するナトリウム/プロトン交換体をアップレギュレートすることがわかった。 その後、著者らは、単一のチアジド用量の時間依存的効果に対処する実験を行い、低カルシウム尿症の発症が初期ナトリウム利尿に続発するナトリウム再吸収の代償的増加と並行していることを示した。 最後に、hypomagnesemiaは、上皮マグネシウムチャネル一過性受容体電位チャネルサブファミリー M、メンバー6のダウンレギュレーションを伴う慢性チアジド投与中 一過性受容体電位チャネルサブファミリー Mメンバー6ダウンレギュレーションは、NCCT阻害または不活性化に伴う低マグネシウム血症の病因に関与する一般14

人間の研究も行われています。 チェンら15は、8GS患者と8対照被験者を調査しました。 等張性生理食塩水（３Ｌ）を３時間かけて与えた。 ベースラインナトリウム排excretionとクレアチニンクリアランス率はＧ ｓ患者と対照で類似していたが，カルシウム排excretion率はＧ ｓ患者で低かった。 GS患者では、生理食塩水注入は、コントロールよりも有意に大きなナトリウム排excretion率を引き起こしたが、最初の6時間とその後の18時間の両方でカルシウム排 著者らは、血液量減少がGS患者の低カルシウム尿症の唯一の原因ではないと結論づけた。 しかし、彼らの臨床研究にはいくつかの赤字がありました。 長期ナトリウムバランスは被験者では制御されず、GS患者は対照と比較して対照および拡張条件下で細胞外循環量が減少していた可能性が高い。

私たちの患者は、GSを管理することの難しさを示しています。 GS自体の管状の欠陥はマグネシウムおよびカリウムの十分な補足が処置の礎石に残るように訂正することができません。 しかし、高用量のマグネシウムが下痢を引き起こすため、正常なマグネシウムおよびカリウム値の回復を達成することは困難である。 マグネシウム製剤の生物学的利用能は可変である。 酸化マグネシウムと硫酸マグネシウムは、塩化マグネシウム、乳酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムと比較して生物学的利用能が有意に低い。11腎臓のマグネシウムと塩化物の損失を補うために、塩化マグネシウムの経口投与を推奨します。 抗アルドステロン療法は、血漿カリウムおよびマグネシウムレベルを増加させ、GS患者におけるカリウムおよびマグネシウムの分別排excretionを減少させることが報告されているが、10GS患者におけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害する役割は明らかではない。 エストロゲンはdrospirenone、postmenopausal女性のホルモン療法として使用のために、17β estradiolを伴って開発される新しいプロゲストゲンがthiazide誘発のカリウムの損失を打ち消す16NCCT欠損マウスに関する今後の研究は、GSにおけるこれらのシステムの役割を理解するのに役立つかもしれません。 混合背景上のNCCT欠損マウスは、低カルシウム尿症と低マグネシウム血症がないカリウムと酸塩基恒常性障害を示すことが示されています。C57BL/6背景にバッククロス17NCCT欠損マウスは、血漿アルドステロン18のレベルの増加と低カリウム血症を開発するための感度の増加と軽度の補償アルカローシスを示した食事のカリウムの減少にさらされたとき。19これらの研究は、表現型の変動性を理解し、GSにおける薬理学的治療の開発にも潜在的に関連するNCCT欠損表現型のための遺伝的背景の重要性を強調 今日まで、利用可能なGSにおけるレニンおよび/またはアンジオテンシン変換酵素阻害の有効性に関するデータはない。 NCCTマウスに関する今後の研究は、この問題を明確にするのに役立つかもしれない。最後に、私たちは研究の過程で、これらのような突然変異が一般集団における高血圧の複雑な遺伝学に明確な関係を持っていることを学びました。

GSの有病率に関する研究を行うことはできませんでした。 私たちの患者集団は異質であり、一般的にドイツ語、トルコ語、または中東の背景があります。 ここで報告された変異はすべてドイツの白人の被験者であった。 Hsuらは台北から500人の子供たちを研究した。 彼らは15の子供の10のSLC12A3突然変異を見つけました。 1852年の日本の研究では、GS変異は被験者の3.2％で遭遇した。21文献は、GSはまれではなく、GSヘテロ接合性は確かに珍しいことではないことを示唆しているであろう。 新規変異の知識は、選択を浄化する下にあるにもかかわらず、高血圧の遺伝的アーキテクチャを定義するための健康上の利点を持つ対立遺伝子を決定5この点で、まれな独立した突然変異の複合効果は、NCCT、ナトリウム-カリウム2-塩化共輸送体、および腎外側髄質カリウムチャネルにおける不活性化変異の限られた数のためのヘテロ接合性キャリア状態の影響を分析することに基づいて、人口の血圧変動のかなりの割合を説明することが示唆されている。22最近、Framinghamの中心の調査のメンバーは3つの遺伝子、すなわち、SLC12A3、SLC12A1およびKCNJ1の変化のために選別されました。 研究者らは、機能的であることが証明または推測された変異を有する被験者を同定するために、比較ゲノミクス、遺伝学、および生化学を使用した。 これらの突然変異はすべてヘテロ接合性でまれであったが、Framingham人口の≥1％から2％で発見された。5それらは臨床的に重要な血圧の減少を作り出し、多分高血圧の開発から個人を保護しました。 これらの知見と我々がここで報告する突然変異は、高血圧および他の一般的な複雑な形質に関する遺伝学的研究に意味を有する。 GSを引き起こす突然変異のキャリアは、大規模なアーミッシュ系に示されているように、それらの塩摂取量を増加させることによって腎塩消耗を補23一致して、我々はおそらく増加した塩の食欲のために尿中の24時間ナトリウム排泄が最初の患者で高かったことがわかりました。 しかし，ＧＳを引き起こす変異のキャリアにおける尿中ナトリウム排excretionの増加は，ＧＳを有する上記の大きなＡｍｉｓｈ親族の成人における有意な血圧変化によって反映されなかった。対照的に、別の研究では、GSを引き起こす突然変異のキャリアは、対照よりも血圧値が低いことが示されたが、同様の尿中ナトリウム排泄を有する。24特に、私たちの第二の患者は、正常な尿中の24時間ナトリウム排泄を示したが、彼女は小さく、軽度の女性でした。 彼女のサイズのために、彼女の塩の取入口は寛大だった。 NCCT欠損マウスは、通常の食事に塩を失う表現型を持っていない、17とNCCTの損失のための代償メカニズムは、様々なマウスモデルで文書化されています。25最後に、NCCTは、最近の学術レビューで議論されているように、無リジンキナーゼ（WNK）規制の標的として際立っています。26GSの鏡像は偽低アルドステロン症II型（PHAII）であり、これはゴードン症候群とも呼ばれる。 PHAIIは、高血圧、高カリウム血症、および代謝性アシドーシスを特徴としています。 PHAIIにおける代謝異常のすべては、GSの特徴を要約するチアジド利尿薬によって矯正される。 WNK4およびWNK1突然変異はPHAIIを引き起こす。 WNK4はNCCT、WNK4が変異したときに失われる効果を阻害します。 WNK1は、NCCTのWNK4阻害を減少させるWNK4をリン酸化します。 機能獲得WNK1突然変異はPHAIIを引き起こす。 Ｗｎｋｓは腎外髄様カリウムチャネルおよび上皮ナトリウムチャネルにも影響を及ぼす。 Wnk4は遺伝子座D17S1299、Framinghamの中心の調査の人口の血圧の変化に最も強い連結を示す場所からの1Mbだけあるのでwnk1およびWNK4機能影響の血圧の変 WNK機能を変化させる変異体は、もちろん、NCCT変異を有する人のGS表現型にも影響を及ぼすであろう。

脚注