中枢神経系（CNS）の慢性疾患として、多発性硬化症（MS）は、炎症、脱髄、再髄鞘形成、グリオーシス、および神経細胞間の複雑な相互作用によって特徴付けられる。怪我。1これは、特に北ヨーロッパの起源の人々で、世界中の若い成人における後天性神経障害の主要な原因であり続けています。2それは人の頻度の二度女性に影響を与え、診断の平均年齢は37年です。3過去三十年のための世界的な合計推定有病率は83例/100,000人口です。4

MSの臨床経過は異質であり、患者間および患者内の変動があり、臨床的に孤立した症候群（CIS）、再発寛解MS（rrms、初期疾患経過におけるMS患者の85％を占める）、一次進行性MS（PPMs）、および二次進行性MS（SPMS）に分類されている。5,6RRMSは再発を特徴とし、その症状にはしびれ、視力のぼけ、歩行困難、疲労、および痛みが含まれる。 症状は通常、一時的であり、寛解の期間が続きます。6

MSの免疫病理形成は不均一であると考えられている;しかし、炎症性脱髄プラークは、MSのすべての形態の特徴である.7ミエリンおよびオリゴデンドロサイトに対する免疫媒介傷害は、ミエリン中のペプチドがマクロファージ、単球、樹状細胞を含む抗原提示細胞（APC）上の主要組織適合性複合体（MHC）クラスii分子の裂け目に付着すると発生する可能性がある。Apcの活性化は、結合した抗原に対する免疫応答を誘発し、炎症促進性サイトカインの分泌およびナイーブCD4+T細胞のTヘルパー1(Th1)およびTヘルパー17(Th17)細胞への分化をもたらし、炎症および自己免疫をもたらす。 Th1およびTh17細胞は、中枢神経系への遊走が可能であり、活性病変において同定されている。9,10Th1細胞は、ミエリン損傷および神経細胞の損失につながる、プロ炎症性サイトカインの継続的な増殖および分泌を受けます。 常駐ミクログリアのさらなる活性化は、炎症およびミエリン鞘へのさらなる損傷を維持する交差反応性につながる可能性がある。11自己免疫に対して作用する調節性T細胞（Treg）の機能障害は、自己反応性T細胞のさらなる病理学的活性化を可能にし、cnsに継続的な損傷を引き起こすフさらに、活性化されたＢ細胞は、脱髄を媒介し、促進する抗体を産生することによって、ミエリン病変の形成に関与しているようである。13

MSは、その重要な異質性と予測不可能な臨床経過のために、かなりの治療上の課題を表しています。 酢酸グラチラマー（GA;copaxone（登録商標）、共重合体1）は、1980年代半ばに臨床試験で最初に試験され、1996年にRRMSの治療のために米国食品医薬品局（fDA）によって承認されました。 GAは40-100の残余の長さの定義されたモルの比率の4つのアミノ酸（チロシン、グルタミン酸塩、アラニンおよびリジン）の任意順序で構成される総合的なペプチッドの混合物で、ミエリンの主要なコンポーネントであるミエリンの基本的な蛋白質(MBP)に構造的に類似しています。14それは毎日のsubcutaneous(sc)の注入（20mg）として管理されます。その導入以来、GAはRRMSの第一選択疾患修飾剤として広く使用されてきた。

GAはRRMSの第一選択疾患修飾剤として広く使用されてきた。

効性および安全の広範な経験は規則的な臨床使用で得られました。 多くの臨床研究および分析は、再発、障害の進行、および新しい磁気共鳴イメージング（MRI）病変の開発を減少させる際に、GA（およびインターフェロンβ-1aおよ この記事では、GAの長期的な有効性および安全性データをレビューします。

グラチラマーアセテート作用機序

GAの作用機序は、MSの他の利用可能な治療法とは異なります。 これは、主にMBP反応性Tリンパ球の機能的阻害およびCnsにおけるTヘルパー2（Th2）リンパ球の誘導によって抗炎症効果を生じると考えられている。 GAの臨床免疫調節効果は、もともとT細胞分化の変化、cd4+細胞におけるサイトカイン分泌、および規制B細胞特性の増加に起因すると考えられてい15-17その後の臨床研究および動物モデルからの知見は、GAが自然免疫系および適応免疫系の両方の細胞に対してより広範な免疫調節作用を有するこ

GAは、MSの動物モデルおよびms患者の末梢血単核細胞におけるインターロイキン（IL）-17およびiL-6の発現をダウンレギュレートし、Th1およびTh17細胞からの炎症反応を調節することが実証されている。17-19さらに、GA療法は、MS.20患者におけるCD8+T細胞応答を誘導することが見出されている

最近の証拠は、可能性のある神経保護および/または神経21,22脳由来神経栄養因子（BDNF）およびインスリン成長因子（IGF）を含む神経栄養因子の分泌は、神経修復を促進する可能性がある。23,24

酢酸グラチラマーによる多発性硬化症治療
臨床試験データ
GAの最初の臨床試験は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照第ii相試験（n=50）RRMSを毎日20mg GAまたはプラセボのいずれかの注射を受けた患者（n=20）の二年間であった。 二年間の平均再発率は、それぞれ、GAおよびプラセボ群の患者あたり0.6および2.7であった。14

GAの第iii相多施設、二重盲検、プラセボ対照試験（n=251）では、患者は二年間GA（n=125）またはプラセボ（n=126）を受けるために無作為化されました。 主要なエンドポイントは、MS再発率の差であった。 最終的な2年間の再発率は、GAを受けた患者では1.19±0.13、プラセボを受けた患者では1.68±0.13であり、GAを支持する29％の減少（p=0.007）（年率=GAでは0.59、プラセボでは0.84）であった。 さらに、GAを受けている患者の33.6％およびプラセボを受けている24.6％は再発性ではなかった。 拡張障害状態スケール（EDSS）によって測定された障害の評価では、GAを受けている患者が有意に多く改善を示し、プラセボを受けている患者がより悪化した（p=0.037）。25本試験の1ヶ月から11ヶ月までの盲検延長（平均：GA群5.4ヶ月、プラセボ群5.9ヶ月）は、GAの再発率および障害の進行、高い耐性、および安全性プロフ26

この試験は、”長期研究”と題するセクションで後述するように、オープンラベル研究としてさらに拡張されました27。 この試験とその延長は、現在、MSにおける疾患修飾薬（DMD）の最長の継続的評価を構成し、再発率の低下、障害の進行の減少、およびSPMSへの移行の減少という点

磁気共鳴イメージング研究
Mriは、MSにおける炎症および神経変性の有用な尺度を提供するMri研究は、GAが形成されると、MS病変の組織破壊に好28

ヨーロッパとカナダでの大規模な研究では、RRMS患者239人をGAまたはプラセボのいずれかに無作為化し、毎月の脳Mriスキャンを9ヶ月間取得し、その後 一次アウトカム測定、ガドリニウム（GD）増強病変の平均数は、プラセボと比較してGA治療群で29％の減少を示した（p=0.003）。 新しい増強病変の数、増強病変の体積、およびT2重み付け画像の体積および数の変化を含む二次的転帰も、GAによる治療によって有意に減少した。29プラセボと比較して、GAは8ヶ月の期間にわたって慢性ブラックホールに進化する新しいMS病変の割合を50％減少させた（p=0.002）。28

Mri病変の減少は、効果が患者全体で均一である場合にのみ、治療有効性の堅牢な尺度である。 ヨーロッパ/カナダの試験データの分析では、治療による29の病変の減少は、患者の20-54％の95％の範囲であると推定され、GAはRRMSにおけるMri測定疾患活性に均一な効30

Mriスキャンにおける脳容積変化の評価は、MS病理の神経変性側面を反映する進行性萎縮の尺度を提供することができる。 これは、ga european/canadian試験のプラセボと比較して、ga治療患者の脳容積損失が少ないことを示すために、萎縮の正規化（sienA）技術を使用した構造画像評価を使31最近の五年間のデータは、GA（毎日20mgのsc）、低用量ifnâ（Avonex®、毎週30μ gの筋肉内）、および高用量ifnâ（Betaseron®、一日おきに250μ gのsc）が有意に治療なしと比較してMSの脳容積の損失を減少させたことを示した（再発MS疾患（に関して）試験におけるrebif対酢酸グラチラマーのp32では、GAはifn-1aと比較して脳萎縮を有意に減少させた。33

ヨーロッパ/カナダ試験の九ヶ月の二重盲検段階では脳容積変化の割合に有意差は認められなかったが、オープンラベル延長中のGA患者では有意に低29同様に、cis(Precise)試験を提示した被験者の臨床的に明確なMS(cDMs)への変換を遅らせることにおける早期GA治療を評価するための研究からの最近の五年間のデー34

酢酸グラチラマーによる早期治療の効果
GAによる早期治療は、プラセボと比較してcDMsを発症するリスクを低減することが見出されている。 無作為化二重盲検精密試験（n=481）では、単焦点症状、MSを示唆する最初のイベント、および6mm以上のt2重み付け脳病変を有するcisを提示する患者は、CDMに変換しない限り、GA（n=243）またはプラセボ（n=238）のいずれかを最大36ヶ月間無作為に割り当てられた。 第一のエンドポイントは、第二の臨床攻撃に基づいて、cDMsまでの時間でした。 GAは、プラセボと比較してCDMを発症するリスクを45％減少させることが判明した（ハザード比0.55、95％信頼区間0.40–0.77、p=0.0005）。 GA治療患者の25％がcDMsに変換する時間は、プラセボと比較して115％延長され、336日から722日に延長された（図1参照）。35

最近、正確な試験からの五年間のデータが報告されています。 無作為化試験（85％）の患者のほとんどは、研究のオープンラベル段階に入り、60％が平均4.3年間のフォローアップを完了しました。 GAは、プラセボと比較してcisからCDMへの変換リスクを41％減少させた（ハザード比0.59、p=0.0005）。 全観察期間中の脳容積変化の割合は、早期に治療された患者で有意に低かったが、これは研究の初期段階では見られなかった効果であった。34これらの知見は、多巣性病変を示すMri結果を有するcis患者にGAをますます使用すべきであるという示唆をもたらした。

酢酸グラチラマーとインターフェロンΒ治療の比較
頭に頭の比較試験は、これまでのifn β治療とGAの間で主に同様の有効性を示しています。 RRMSにおけるGAとifn β-1aを直接比較する最初の多施設、ランダム化並列オープンラベル試験（n=764、regArD試験）では、有意差は、最初の再発までの時間とT2とコントラスト増強Mri病変の体積の変化を含む研究エンドポイントにおける二つの薬剤の間で観察されなかった。33

GAとifn β-1bの間の同様の臨床効果は、ベタフェロンの有効性においても観察され、再発リスク、再発のない患者の割合、最初の再発までの時間、障害の蓄積、およびほとんどのMriパラメータが含まれた新しい用量（BeyonD）試験（n=2,244）の結果をもたらした。36ifn β-1bとGAを比較したさらなる頭から頭への試験(Betaseron対copaxone in multiple-dose gadolinium and3Tesla Mri endpoints study,n=75)は、治療間で同様のMri臨床活性を同定した。37

他の治療薬から酢酸グラチラマーへの切り替え
GAへの切り替えは、他の第一選択免疫調節療法（ifn β-1aまたはifn β-1b）に対する応答が不十分なRRMS患者 前向きでオープンラベルの研究では、以前のifn β-1b治療は、その後のGA治療の有効性、安全性、または忍容性に悪影響を及ぼさないことが判明した。38別の研究では、治療する神経科医によって決定されたように、持続的な臨床疾患活性または持続的に容認できない毒性のために、患者をifn β-1aか ifn β-1aからGAへの切り替えは、平均Arrを1.23から0.53に減少させた（p=0.0001）。39さらなる研究では、ifn β-1bからGAに切り替えてから三年後の患者コホートでは、Arrは57-78％減少した。40

coptimize研究は、疾患の経過、特性、および切り替えの理由を評価する縦断研究であり、任意のMS薬からGAに切り替えるRRMS患者を募集しています。 現在までに、19カ国の144の診療所が637人の患者からのデータを提供しています。 切り替えの12ヶ月後にGAに切り替えた後、Arrの65％の減少があった（n=155、p41

いくつかの研究者は、最近、ナタリズマブを受けていたMS患者のGAへの切り替えに成功し、ジョン-カニンガム（Jc）ウイルス抗体の陽性を試験したことを報告している。42変更療法は有効性を維持し、進行性多巣性白質脳症（PML）症例はスイッチ後に報告されなかった。 ナタリズマブからGAに切り替える35人の患者のグループに関するさらなる研究が進行中です。

イタリアの研究では、12-18ヶ月の治療後にナタリズマブを中止したRRMS患者23人をGA20mg/日に切り替え、少なくとも6ヶ月から最大12ヶ月間受けた。43ナタリズマブ治療中に確立された低ArrはGA治療中に維持され（0.42±0.7/年）、EDSSはすべての患者において安定していた。 Mriスキャンでは、患者は疾患の再活性化のいくつかの証拠を示したが、リバウンドの疾患の証拠ではなかった（四つまたは五つの新しい病変最大）。 全体として、GAは、ナタリズマブ療法を中止しているMS患者にとって有効で安全な選択肢であると考えられた。

グラチラマーアセテート治療の遵守、安全性、および忍容性
研究は、GAがMSの他のDMDsと比較して良好な安全性プロファイルを有することを示している。ifn βとは異なり、GAは肝機能異常、白血球減少症、または甲状腺疾患を引き起こさず、うつ病に関連していない。 Ｉｆｎ β治療に特徴的なインフルエンザ様症状はＧ ａでは起こらない。33

GAは、カテゴリB妊娠分類を与えられる唯一の治療法であり、動物実験では有害な影響は見られなかったが、ヒトにおける安全性を実証するため 最近の前向き研究では、14人の妊娠のうち13人が生きた出産をもたらし、9人の女性の妊娠中にGA治療を行ったことが示されています。44

長期的な安全性データは、GA療法に関連することが知られている副作用がGA投与の既知の副作用と一致することを示している。 これらには、紅斑、疼痛、および脂肪萎縮症などの局所注射部位反応、および血管拡張、胸痛、頻脈、動悸、または呼吸困難を含むまれな自己制限後注射反応に関連する症状が含まれる45、46。 しかし、これらの全身反応は一過性であり、自己限定的である。45,46血液学的、肝臓、または腎機能障害、免疫抑制、悪性腫瘍、または他の自己免疫疾患の報告された事件はなかった。27GAはまた継続的な実験室の監視かそれ以上の専門家の調査を要求しない唯一の療法である。 ifn β投与は、依然として血球数、肝機能、および抗体検出を必要とする。

米国での最近の研究は、治療未経験（Tn）であったMS患者146人と治療経験（Te）であった88人の間でGA治療への遵守の予測因子を決定することを目的とし47 12週間の治療期間中に、遵守のグループ間に差はなかった（両方のグループで86％）。 しかし、遵守の予測因子は異なっていた。 Tn患者の場合、これらの要因は、より高い機能的自己効力、ベースラインでのより高い自己注射能力、および治療の最初の月にわたる自己注射能力の改善 Ｔｅ患者では，予測因子はより低い体格指数であり，ＭＳ予測の持続時間が長かった。 自己効力を改善するための措置はTn患者で取られるべきであるが、Te患者の予測因子はより多くの調査を必要とすると結論された。

再発–寛解MS（cAir）研究におけるアドヒアランスの相関分析は、オランダの前向き、webベースの、患者中心のコホート研究です。 その主な目的は、GAの遵守が特定のケア分野または特定のケアの量に関連しているかどうかを調査することです。 第二の目的は、社会経済的状況、医療および介護者、疾患、治療、または患者の特性の特定の側面がGA遵守に影響を与えるかどうかを調査することです。48この調査は進行中であり、募集は2011年12月に完了する予定であり、評価は12ヶ月にわたって行われる予定である。

GAを含む疾患修飾療法（Dmt）で治療されたMS患者のアドヒアランスと持続性を比較した最近の遡及的クレーム分析では、ifn β-1aを服用している患者は、ifn β-1aの投与スケジュールが少ないため、他のDmtと比較して有意に高いアドヒアランスを有していた。49経済研究は、GAで治療されたMS患者のアドヒアランスが他のMS薬と比較して改善された結果が良好になり、費用対効果が改善されることを示している。Data Martデータベースから得られた米国の多数のMS患者からのデータの分析は、ifn β-1a（scまたはim）およびifn β-1bと比較して、GAが改善された再発率の削減を提51-53米国におけるMS患者284人の集団の記録の分析は、GA、ifn β-1a、またはifn β-1bによる治療中に、GAのみが短期的な障害のために仕事から逃した日が有意に少ないことを示した（18。24日少ない、p54

プラセボに対する週40mg用量（毎日20mg用量ではなく）として与えられたGAの有効性を評価することを目的としたrrms患者1,350人の計画集団に関するヨーロッパおよび米国での研究は、現在進行中である（プラセボ試験と比較して週に三回投与されたグラチラマー酢酸注射40mgの有効性、安全性および忍容性を評価するための再発寛解性多発性硬化症を有する被験者における研究）。55無作為化された処置はオープンラベル延長に先行している12か月間持続します。 募集は最近完了し、主要な完了日は2012年です。 有効、安全であるために示されていればGAの三回週投薬はMSの患者のためのより便利で、耐えられる養生法で、従って処置の付着を改善するかもしれ

長期的な研究
米国GA試験は1991年以来進行中です。 合計232人の患者が無作為化治療を開始し、GAの少なくとも一つの用量を受けました。 2008年2月時点で、100人の患者がこの研究のオープンラベル拡張に残っていた。 延長試験に登録された患者の平均GA治療期間は13.6年です。 進行中の患者のために、ARRはベースラインで1.12º}0.82から0.25º}0.34/年に減少を維持しました。 57%は安定した/改善されたEDSSスコアを有し、65%はSPMSに移行しておらず、82%は移動補助具なしで外来にとどまっていた。 GA療法を受けているすべての患者（すなわち、研究開始以来少なくとも1回のGA投与を受けたすべての患者）では、Arrは1.18μ}0.82から0.43μ}0に低下した。58、54％が安定したまたは改善されたEDSSスコアを有し、75％がSPMSに移行していなかった（図2および3を参照）。 長期的な安全性の問題はなく、15年間毎日sc注射を受けるという患者のコミットメントは、GAの長期忍容性と患者の受け入れを強調しています。27この試験は、承認された治療法のいずれかの中で障害の長期的な改善を検討するための唯一の前向きに設計された研究であり続けています。

三つの観察研究は、MSにおける長期GAの使用を調査し、障害の進行の阻害の証拠を提供しています。

56.59フランスの研究では、思いやりのある使用プログラムの一環としてGAを受けたRRMS患者205人が関与していました。 患者は3.5-八年間フォローアップされ、その間に平均EDSSスコアは大きく変化せず、患者の5.7％のみが五年後に障害の進行を示した（五年後のEDSSスコアの一点の増加と定義される）。57アルゼンチンの研究56は、DMDsを受けた患者に関する情報を収集する国家登録簿から引き出された情報を使用した。 174GA治療患者のうち、半年の期間中に、約22％によって改善されました。1EDSSポイント、2.5％は変わらず、15％はEDSSの進行を示した。1点。 診断から6.0のEDSSスコアまでの中央値の時間は、GAを受けている患者では15年、未治療のコホートでは360年であった。 RRMS（n=46）患者のより小さなグループに関する米国での研究には、思いやりのある使用ベースでGAの使用も含まれていましたが、はるかに長い期間（最大22年）。58大多数の患者（57％）は、EDSSスコアが変化していないか改善されていないかのいずれかを示した。 ベースラインEDSSスコアを持っていた唯一の10の28（36％）患者結論
現在、MS療法の新世代は、いくつかの経口およびモノクローナル抗体治療を含む新しい作用機 経口薬の一つは最近承認されていますが、そのような治療法は、注射可能なDMDsの現在の選択によって提供されるよりも長期的な有効性と安全性の高 GAは、RRMSでの継続的な使用をサポートする証拠を提供する、かなりの数の臨床研究、分析、および臨床での経験を持つ確立されたDMDです。 15年までの連続的なGAの管理の長期調査は薬物が再発率を減らし、不能の進行を減らすか、または安定させることを示します。 早期GA療法は、早期疾患を有する患者に投与された場合にcDMsを発症するリスクを低減することができることを示唆する証拠もある。 さらに、再発率の減少のGAの効力は改善された付着、よりよい費用効果、およびifnčàの処置と比較される雇用に残るより大きい機能に貢献するために複数 したがって、GAは、治療の初期にはIFN β sと少なくとも同じくらい効果的ですが、長期的なデータは、治療を遅らせるのではなく、病気の経過の早い段階で さらに、いくつかの研究で、GA療法は、IFN βから、または患者がJcウイルスに対して陽性であり、PMLの危険性があるナタリズマブから切り替えるMS患者に有益であることが証明されています。 さらに、GAはMSの治療に利用可能なすべての薬剤の中で最も良好な安全性および忍容性プロファイルを有し、ifnčàsの特徴的なインフルエンザ様症状と関連しておらず、その結果、MSを有する多くの患者にとって魅力的な選択肢である。

GAは、近い将来RRMSで使用するための第一選択療法として継続する可能性が高い。 GAは、いくつかの異なるレベルで免疫および炎症経路を調節することが知られている複雑な作用機序を有する。 新しい口頭およびmonoclonal抗体の処置がMSの処置のために今現れているが、GAがMSの病理学プロセスで出す多数の行為モードは相当な効力を与えます。 長期使用におけるこの有効性および忍容性は、今後数年間、GAをMS療法の主力として価値のあるものにし続ける可能性のある要因である。