ゲノムインプリンティングとヒト染色体15
GABRIELA M.REPETTO
Department of Pediatrics,Facultad de Medicina,P.Universidad Católica de Chile,Santiago
対応する著者:Gabriela Repetto. ——- 小児科の,医学部,P.チリ大学Católica. ホテル予約システム_2017©
ABSTRACT
ゲノムインプリンティングは、親の起源に応じて遺伝子の発現に影響を与える可逆的な現象です。 刷り込みプロセスの変化に起因する最も特徴的なヒト障害は、AngelmanおよびPrader-Willi症候群である。 それらは、それぞれ、染色体領域15q11q13からの活性な母体または父方の遺伝子の欠如によるものである。 ほとんどの場合は、間質欠失を介して発生します。 我々は、この領域の他の一般的な細胞遺伝学的変化、間質および過剰重複は、欠失の相互生成物である可能性があり、また、発達の遅れや自閉症の特徴のた
キー用語：15番染色体;15番染色体の欠失/重複; ゲノムインプリンティング
ゲノムインプリンティング
ゲノムインプリンティングは、親の起源に応じて対立遺伝子の差動発現をもたらすエピジェネティックな現象である。 この特徴は、異なる動物モデルにおいて、特に前核移植実験を通じて生物学者によく知られているが、ヒトにおけるその臨床的結果はごく最近にな ヒトゲノムの1％未満がインプリンティングの対象であると推定され、インプリンティングされた遺伝子のいくつかのクラスターが同定されている。 対立遺伝子の優先サイレンシングのプロセスは、減数分裂の間に起こり、DNAメチル化および対立遺伝子特異的複製タイミングの違いを介して媒介され、各世代において”リセット”されるという証拠がある（Nicholls1994、Knoll et al1994、LedbetterおよびEngel1995）。 刷り込みのプロセスおよび変化はある特定のタイプの癌を含む複数の人間の無秩序にかかわるために今知られています; このレビューは、刻印された染色体領域15q11q13にのみ焦点を当てます。
ヒト染色体15q11q13領域
最も特徴的なヒト刻印領域の一つは、染色体15の近位長腕に位置しています。 いくつかの遺伝子がこの領域で同定されており、少なくとも７つの遺伝子および転写物が父方コピーからのみ活性であることが知られている：ＺＮＦ１ ２ ７、ＮＤＮ、ＳＮＵＲＦ、ＳＮＲＰＮ、ＩＰＷ、ＰＡＲ１お この領域における１つの遺伝子、ＵＢＥ３Ａのみが、母体対立遺伝子からのみ発現されることが示されており（Ｋｉｓｈｉｎｏ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ７，Ｍａｔｓｕｕｒａ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ７）、この差動発現は脳で特に明 マウスの研究では、プルキンエ細胞、海馬の領域および嗅覚神経などの脳の特定の部分におけるUBE3Aの母体のみの発現が示されている（Albrecht et al1997）。 さらに、小さな欠失または転座を有する患者の研究は、シス作用インプリンティングセンターの存在を実証している（Ohta et al1999）。 この領域の細胞遺伝学的変化を有する一部の患者で見られる色素異常のために、この領域からの１つの非刻印遺伝子、メラニン生合成に関与するＰ遺伝子は言及する価値がある（下記参照）（Ｌｅｅ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ４）。
15番染色体のインプリンティング効果によるヒト障害
“活性遺伝子が欠落している”: AngelmanおよびPrader-Willi症候群
インプリンティングプロセスの臨床的結果およびその欠陥は、Angelman（AS）およびPrader-Willi（PWS）症候群、精神遅滞（MR）の二つの表現型的に異なる原因 ＡＳを有する患者は、重度のＭＲ、不在または最小限の発話、発作、運動失調歩行、過度の笑いの発作、微小鼻症、および場合によっては色素沈着低下を有する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ５）。 対照的に、PWSを有する患者は、新生児の中枢性低血圧、軽度の認知障害、肥満、性腺機能低下症、小さな手足、特徴的な顔の特徴をもたらす小児発症の過食症を有し、一部は色素沈着低下を有する(Holm et al1993)。 患者の約70％が15q11q13の欠失を有し、通常は蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）などの技術を使用して検出可能である（Cassidy et al1996,2000）。 欠失は、Ａ Ｓを有する個体における母系遺伝性コピーを含むが、ＰＷＳを有する個体は父方対立遺伝子の欠失を有する（Ｋｎｏｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ８ ９）。 Ｐ遺伝子の欠失が色素沈着低下の原因と考えられる。 欠失の分子分析は、ほとんどの患者が、マーカー Ｄ１ ５Ｓ１ ８とｄ１ ５Ｓ５ ４ １との間、またはｄ１ ５Ｓ５ ４ １とＤ１ ５Ｓ５ ４ ３との間の近位ブレークポイント、およびｄ１ ５Ｓ１ ２とＤ１ ５Ｓ２ ４との間の遠位ブレークポイントを有する、約４Ｍ Ｂの共通の欠失領域を共有することを示している（Ｋｕｗａｎｏ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ２、Ｃｈｒｉｓｃｈａｎ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ５、Ａｍｏｓ−Ｌａｎｄｇｒａｆ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ９）。 このブレークポイントのクラスタリングは、この地域の不安定性を示唆しています。 PWSを有する患者のほぼ30％およびASを有する患者の10％は、同じ親からの両方の同族体の遺伝である15番染色体の単親disomy（UPD）を有する（Nicholls1993、Cassidy et al2000）。 この異常は、トリソミーまたはモノソミー救助に起因するようであり、この領域における遺伝子の正常な二親寄与がないことにつながる（Ledbetter and Engel1995）。 単親ジソミーは、マイクロサテライト分析によって、またはサザンブロットまたはメチル化特異的PCR（Cassidy et al1996、Kubota et al1996）を用いてメチル化状態を評価することによ
両方のメカニズム、微小欠失およびUPDは、罹患した患者の兄弟に対する再発リスクが低い散発的な事象であると思われる。 家族における再発性のＡ ｓおよびＰＷＳのいくつかの症例が報告されている。 基礎となるメカニズムは、PWSにおける中心変異または欠失（Buiting et al1994およびOhta et al1999）および実際には、UBE3Aの母体コピーの変異（Kishino et al1997、Matsuura et al1997）が、後者が単原性状態であるという概念と一致している。 母親が突然変異キャリアである場合、ASを有することの彼女の子孫へのリスクは50％である。 上記のように、ユビキチン化に関与するタンパク質をコードするUBE3Aは、母体コピーからのみ発現される領域からの唯一の既知の遺伝子である。 PWS表現型が一つまたは複数の遺伝子の欠如によるものであるかどうかは不明であり、現在の考えは、それが連続遺伝子症候群に対応するということで 要約すると、PWSの領域の結果における父方の遺伝子の寄与の欠如、母方の活性遺伝子の欠如は、as表現型の結果、いくつかのメカニズムは、これらの現象を説明することができます。
“余分な遺伝子”：過剰および間質重複
他の再配列は、この染色体領域に影響を与える可能性があり、最も一般的な重複は、過剰または間質のいず 過剰な重複は、しばしばbisatellited dicentric染色体15（dic（15））として発見されている。 これらは最も一般的な過剰マーカーの1つであり、日常的な核型決定中に見出されるものの50％を占める（Webb1994）。 一般的なＡ Ｓ／ＰＷＳ領域からの遺伝子の存在または非存在に基づいて、これらのマーカーは、それらの臨床的結果においても異なる小および大のｄｉｃ（１ ５）に分類 小さいdic(15)sは家族性である場合もありほとんどの場合正常な表現型と関連付けられますが、大きいdic(15)sは通常hypotonia、捕捉および特徴の顔の出現のような他の調査結果と一緒に伴われる発達の遅れおよび自閉症または自閉症そっくりの特徴の患者で、通常見られます。 これらのマーカーの分子分析は、小さいｄｉｃ（１ ５）が、ｄ１ ５Ｓ１ ８とＤ１ ５Ｓ５ ４ １またはＤ１ ５Ｓ５ ４ １とＤ１ ５Ｓ５ ４ ３との間の、上記のような近位欠失ブレークポイントと同様のブレークポイントを有することを示している。 それらは一般に、刻印された遺伝子の余分なコピーを含まず、それらは母体または父方の起源のいずれかであり得る。 対照的に、大きなdic(15)sのサイズにはより広い変化があり、いくつかはD15S12とD15S24の間の共通の遠位欠失ブレークポイントに拡張しているが、さらに大きな拡張のいくつかのマーカーを有する(Cheng et al1994)。 これは、これらの患者が刻印された領域からの遺伝子に対してテトラソミーを有することを意味する。 驚くべきことに、報告された患者の大部分は、母体染色体に由来するｄｉｃ（１ ５）を有し、大部分は両方の同族体に由来し、それらが減数分裂ｉに由来することを示唆している（Ｗｏｌｐｅｒｔ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ ０ ０）。 遺伝子発現研究は、おそらく血液または他のサンプルで評価することができる排他的に母体の活性遺伝子の欠如のために、欠けています。 RT-PCRを用いた最近の研究では、対照配列と比較して大きなdic（15）および自閉症のような特徴を有する個体においてSNRPNの転写産物の明らかな過剰を示し、過剰な遺伝子がインプリンティングプロセスを逃れることができる可能性があることを示唆している（Muralidhar et al1999）。 この知見と認知表現型との関係は不明である。
この領域の遺伝子のトリソミーをもたらす間質重複を有する個体の研究も、欠失に類似したブレークポイントを示す。
この領域の遺伝子のトリソミーをもたらす間質重複を有する個体の研究もまた、欠失に類似したブレークポイントを示す。 母性由来の重複を有する患者は、発達遅延の評価の過程で同定されており、父方の重複は無症候性であるようである（Cook et al1997、Repetto et al1998）。
母系遺伝の重複の優位性は、重複につながるイベントが女性の減数分裂の間により一般的であるか、または正常または軽度の表現型または父系由来の重複の早期致死性に起因する可能性がある確認のバイアスがあることを示唆している。 例えば、出生前診断中に公平な方法で確認された患者の研究は、観察の意義を明らかにするのに役立つであろう。
結論
インプリンティングは、単純なメンデルの継承を変更する複雑な現象です。 ヒトに対するその意味は、特に二親遺伝の正常な過程における異常に起因する疾患の研究を通じて、ごく最近になって認識されている。 染色体領域15q11q13の記述された変化は、これらの異常のための共通のメカニズムがある可能性があることを示唆している共通のブレークポイントを共有することは注目に値する。 この変化は減数分裂における不等交差事象に起因し、欠失および重複は相互積である可能性がある。 これは、他の障害、例えば、Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ Ｉ ａ型および染色体２ ２における圧性麻痺に対する責任を有する遺伝性神経障害について記載されている（Ｃｈａｎｃｅ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ９ ４）。 反復配列のクラスターは15番染色体の共通のブレークポイントに記載されており、これはもっともらしい仮説となっている（Amos-Landgraf et al1999）。
特定の表現型は全く異なっているが、これらの障害は様々な程度の認知機能障害の存在を共有することも明らかである。 これは、γアミノ酪酸受容体サブユニットなどの神経伝達物質受容体をコードする遺伝子のクラスタリングに起因する可能性がある（Greger et al1995,Cassidy et al2000）。 染色体15の細胞遺伝学的異常は自閉症の無秩序の単一の共通の知られていた原因です。 さらに、細胞遺伝学的異常のないこの疾患および他の関連障害を有する個体における連鎖研究は、この領域におけるマーカーについて陽性の結果を示 明らかに、はるかに多くのインプリントプロセス、人間の病気のための含意および特に認知障害の原因のかなりの割合を占めるここに記載されてい
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