VI代謝拮抗薬

リポソーム担体中に送達される代謝拮抗薬シトシンアラビノシド(Ara C)、5-フルオロラシル(5-FU)およびメトトレキサート(MTX)のプロドラッグの使用は、過去10年間に異なる研究者によって検討されてきた。 一般的なアプローチは、薬剤をリン脂質分子に化学的に結合させ、複合体をリポソーム成分として使用するか、またはエステル結合を介してリポソーム膜に化学的アンカーとして作用することができる脂肪酸鎖を結合させることであった。 細胞の中でまたは循環の、liposomesは破壊され、非特異的なエステラーゼはエステルの結束を裂くことができ、活動的な薬剤はゆっくり解放されます。 このアプローチは、細胞が連続的にそれらにさらされているとき、彼らはS相特異的であり、したがって、より効果的であるため、代謝拮抗薬のために最 我々は、非S相特異的な薬剤であるアントラサイクリン29と白金化合物のためにこのアプローチを使用しています。 有望な結果にもかかわらず、以下に記載される製剤のいずれも臨床評価のために開発されていない。

Rubas et al.36は、リポソーム製剤およびN4および5’オレイルおよびパルミトイル誘導体化Ara-Cの抗腫瘍活性を報告している取り込み効率は、低脂質：薬物比（4：1）であっても非常に高かった（85-97％）。 リポソームプロドラッグ製剤は、5-10倍L1210白血病に対して無料Ara-Cよりも強力でした。 最適用量では、プロドラッグはまた、この腫瘍モデルでは遊離Ara Cよりも効果的であったが、B16黒色腫に対してほぼ同様に効果的であった。 著者らは、リポソームへのAra-Cプロドラッグの取り込みは、強化された効力と改善された抗腫瘍活性を説明するかもしれない速い分解と全身クリアランス しかしながら、観察された利点は、遅い結合切断および腫瘍細胞の抗腫瘍剤への長時間の曝露の結果に過ぎない可能性が非常に高い。

Kinsky et al.37は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの輸送欠損または増幅のためにMTXに感受性で耐性の細胞におけるメトトレキサート-γ-DMPEの製剤およびin vitro抗腫瘍活性を報 ＭＴＸプロドラッグは親細胞および輸送欠陥のために抵抗性の細胞に対して同様に細胞傷害性であり，酵素増幅のために抵抗性の細胞における抵抗性を部分的に克服することができた。 このような化合物を用いたｉｎ ｖｉｖｏ研究は報告されなかった。より最近では、Borssum Waalkes et al.38は、5-フルオロ-2′-デオキシウリジン（FUdR）のジアシル化誘導体のリポソーム製剤による製剤およびin vitro細胞毒性研究を報告している。 糖部分中の遊離ヒドロキシル基を異なる鎖長の脂肪酸でエステル化することにより親油性生成物を調製した。 Ｆｕｄｒ-ｄｉｐｌａｍｉｔａｔｅとｄｉｏｃｔａｎｏａｔｅを合成し，リポソームに組み込んだ。 Ｆｕｄｒ-ジパルミチン酸は異なるタイプのリポソームに非常に効率的に組み込まれ，リポソームを血しょうとインキュベートしたときにプロドラッグと血しょう成分との交換や加水分解は観察されなかった。 Ｆｕｄｒｄｉｏｃｔａｎｏａｔｅでは反対のことが観察された。 プロドラッグリポソーム製剤のin vitro細胞毒性は、FUdRに非常に敏感であるC26結腸腺癌細胞に対して評価された。 ＦｕｄｒｄｉｐａｌｍｉｔａｔｅはｆｕｄｒｄｉｏｃｔａｎｏａｔｅおよびＦｕｄｒよりも数倍強力ではなかった。 著者らは，異なるプロドラッグと製剤間の抗腫よう活性の違いは，血清または腫よう細胞におけるエステラーゼ活性によるプロドラッグのＦｕｄｒへの加水分解速度の違いによるものであると結論した。

最後に、Jorge et al.39は、l-アスパラギナーゼ、パルミトイル-L-アスパラギナーゼのプロドラッグのリポソーム製剤、薬物動態、in vivo毒性、およびin vivo抗腫瘍活性を報告した。 プロドラッグのリポソーム製剤を遊離プロドラッグと比較した。 リポソームに組み込まれたプロドラッグは著しく延長された血液半減期を示し、非免疫原性であり、同様のin vivo抗腫瘍活性を有していた。