Abstract
目的：全血粘度（WBV）の増加が大動脈弁硬化症（AVS）の発生にとって重要な要因であるかどうかを調べることを目的とした。 被験者および方法：合計209人の患者がこの研究に登録された。 低剪断速度（ＬＳＲ）および高剪断速度（ＨＳＲ）でのヘマトクリットおよび総血漿タンパク質を用いてＷＢＶを計算した。 AVSは、心エコー検査でピーク経弁速度<2.5m/sによって文書化された不規則な弁肥厚と石灰化（流出閉塞の証拠なし）として定義された。 患者群は、AVSを有する109人の患者（77人の女性、32人の男性）で構成され、AVSを有さない100人の被験者（65人の女性、35人の男性）が対照群に割り当てられた。 結果：AVS群では、WBV値はHSRで有意に高かった（17.4±0.5vs.17.4±0.5vs.17.4±0.5vs.17.4±0.5）。1±0.7 208s–1,p<0.001)およびLSR(65.9±12.5vs.59.7±16.7 0.5s–1,p=0.002)。 多変量ロジスティック回帰分析では、HSRとLSRのWBVはAVSの独立した予測因子であった（オッズ比、OR：2.24、95％信頼区間、CI：1.38–3.64、p=0.001、OR：1.026、95％CI：1.006–1.046、p=0.01）。 受信機動作特性（ROC）曲線分析は、LSRにおけるWBVカットオフ値65.4が感度46.8％および特異性60.0％であることを示した（ROC曲線下面積、AUC：0.615、95％CI：0.535–0.696、p=0）。また、HSRにおけるWBVカットオフ値17.1は、AVSの予測について、感度61.5％および特異性53％（AUC：0.648、95％CI：0.571–0.725、p<0.001）を有していた。 結論：この研究は、WBVがAVSと独立して関連していることを示した。 WBVは、流出閉塞の証拠なしに炎症および血管リモデリングの指標となり得る。
©2018著者はSによって出版されました。 Karger AG、バーゼル
研究の意義
-
本研究の目的は、大動脈弁硬化症（AVS）に寄与する主要な危険因子として、せん断応力のマーカーである全血粘度（WBV）を評価す この研究は、WBVがAVSと独立して関連していることを実証した。 容易に測定可能な実験室変数として、WBVはAVSの有用な指標である可能性があります。
はじめに
大動脈弁硬化症（AVS）は、高齢者の心エコー検査で頻繁に発見されています。 AVSはまた心血管のでき事からの高められた死の比率と関連している増加危険率です。 アテローム性動脈硬化症およびAVSの形態は類似しており、同様の危険因子と関連している。 さらに、血圧、膜張力、および流体剪断応力などの機械的力が大動脈弁（Ａ Ｖ）の石灰化に寄与することが主張されている。 病変は、小葉の大動脈側、高い乱流の領域および振動せん断応力を伴う引張応力に頻繁に生じる。 弁尖の中心に最も大きい機械圧力があり、commissuresより頻繁にかかわります。
せん断応力のマーカーである全血粘度（WBV）は、AVSに寄与する主要な心血管危険因子として考慮される可能性があります。 WBVの測定は、実験室での標準化されていない方法、高度な機器の欠如、および不十分な研究データのために困難である可能性があります。 高いＷＢＶは，大動脈の冠状静脈洞領域におけるＡ ｖ小葉の大動脈表面のような増強された機械的ストレスの病巣で内皮の完全性を破壊する可能性がある。 したがって、我々は、WBVの増加は、伝統的な心血管危険因子に加えて、AVSの発生のための重要な要因であり得るかどうかを調査することを目的とした。
被験者と方法
患者集団
これは、209人の患者が2014年から2016年まで登録された横断的な臨床試験です。 患者は、心エコー検査におけるAVSの有無に基づいて2つのグループに分けられた。 患者グループは、AVSを有する109人の患者（77人の女性、32人の男性）で構成されていた; AVSのない100人の被験者（女性65人、男性35人）が対照群を構成した。 AVSは、以前の研究に基づいて、ピーク経弁速度<2.5m/sによって文書化されたように、流出閉塞の証拠なしに、不規則な弁の肥厚およ
病歴は患者とその病院の記録から得られ、すべての患者と対照に対して身体検査が行われた。 被験者の人口統計学的、臨床的、および実験室データを医療記録から収集した。 除外基準は、冠動脈バイパス手術または経皮的冠動脈介入、左心室駆出画分<50％、心臓弁手術、二尖AV、リウマチ性心疾患、腎不全、急性または慢性肝疾患、慢性肺疾患、急性および慢性感染症または炎症性疾患、悪性腫瘍、血液学的障害（貧血を含む）、または経口ワルファリン療法の病歴であった。 貧血は、赤血球の割合（ヘマトクリット、Hct）または参照値と比較した静脈血試料中のヘモグロビン濃度の低下のいずれかの減少として定義された。
高血圧は、140mm Hg以上の収縮期血圧または90mm Hg以上の拡張期血圧、または降圧薬を服用していると定義された。 真性糖尿病は、抗糖尿病薬および空腹時血糖の使用として定義された>126mg/dL。 高脂血症は、総コレステロール>200mg/dL、低密度リポタンパク質（LDL）>130mg/dL、トリグリセリドレベル>150mg/dL、および脂質低下薬で治療された患者で同定された。 ボディマス指数は、キログラム単位の重量をメートル単位の高さの二乗で割ったものとして定義された。 この研究は機関倫理委員会によって承認され、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。
経胸心エコー検査
各患者は、米国心エコー検査学会のガイドラインおよび標準委員会からの勧告を用いて、完全な経胸心エコー検査を受けた。 心エコー図は、vivid S5（General Electronic、Waukesha、WI、USA）を用いて、2.5-3.5MHzのトランスデューサを用いて行われ、iiird-IVth左肋間スペースに置かれ、患者はベッドの頭部を30°に保った左横臥位に仰臥位であった。 すべての検査は、患者の臨床情報を盲目にした経験豊富な心臓専門医によって行われた。
AVSは、不規則に増加したエコー原性および小葉の肥厚の存在として定義され、小葉の動きの制限はなく、ピーク瞬間的な大動脈ジェット速度<2.5m/sであった。 AVSは弁小葉の制限された収縮期開口部として定義されました; 少なくとも10mm Hgの平均経弁圧勾配および/またはピーク瞬間経大動脈ジェット速度を有する患者>2.5m/sも研究から除外された。 僧帽弁環状石灰化（ＭＡＣ）は，関連する音響シャドウイングと僧帽弁輪を含むエコーセンス、不規則な棚のような構造として心エコー学的に定義された。
実験室分析
血液サンプルは、dipotassium ethylenediaminetetraacetic酸（EDTA）を含む標準化されたチューブに断食の12時間後のすべての被験者から静脈穿刺を介して描かれました。 全ての血液学的測定は、Μ−２ ０ ０ ０ｉ分析装置（Ｓｙｓｍｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏ ｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｌｏｎｇ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて行った。 生化学的測定は、分子分析装置（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
WBVの外挿
WBVの計算は、hctと壁せん断応力の総血漿タンパク質（TP）からの式で行われました。 Wbvは、検証された式を使用して、HCTおよびTPタンパク質濃度からLSR（0.5s–1）およびHSR（208s–1）の両方について計算した。HSR：WBV（208s-1）＝（0.12×Hct）＋0.17（TP–2.07）。LSR：WBV（0.5s-1）=（1.89×Hct）+3.76（TP–78.42）。
統計分析
社会科学のための統計パッケージ（SPSS Inc. すべての統計計算には、Windows用のChicago,IL,USA）を使用しました。 カテゴリ変数は数値と比率として表され、連続変数は平均±SDとして表されました。 Shapiro-Wilk検定を使用して、連続変数の分布が正常であるかどうかを評価しました。 連続変数を、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定（正規分布変数を比較している間）またはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定（非正規分布変数を比較している間）と比較した。 Σ2検定は、カテゴリ変数に関するグループを比較するために使用されました。 一変量解析でp<0.10を持つ変数は、潜在的なリスクマーカーとして同定され、共変量として完全な多変量ロジスティック回帰モデルに含 受信機動作特性（ＲＯＣ）曲線を使用して、ＨＳＲおよびＬＳＲにおけるＷＢＶの感度および特異性、およびＡＶＳを予測するためのそれらのカットオフ値を実証した。 P<0.05の値は有意であると考えられました。
結果
参加者の平均年齢は65.5±6.9歳であった。 両方の研究グループのベースライン特性、実験室値、および心エコー測定値を表1に示します。 平均年齢，性別，体格指数，糖尿病，高血圧，高脂血症，喫煙に関しては，群間に有意差はなかった。 心エコー測定では、平均AVジェット速度は、患者群では1.97±0.13m/s、対照群では1,33±0.18m/sであった（p<0.001）。 平均左室駆出率，左心房サイズ，上行大動脈径は両群で類似していた。 ＭＡＣの存在は、対照群よりもＡＶＳ群で有意に高かった（２ ８対１ ４；ｐ＝０．
表1に示すように、
ベースライン特性と大動脈値硬化症（AVS）とコントロールの患者の検査所見
ベースライン特性と大動脈値硬化症（AVS）とコントロールの患者の検査所見
両方のグループは、AVSグループでより高い高感度C反応性タンパク質レベル（p=0.044）を除いて、検査パラメータに関して類似していた。 総およびLDLコレステロールレベルはAVS群で高かったが、差は統計的に有意ではなかった（p値：それぞれ0.079および0.084）。 AVS群では、WBV値は対照群（17.4±0.5vs.17.1±0.7 208s–1、p<0.001）およびLSR（65.9±12.5vs.59.7±16.7 0.5s–1、p=0.002）よりもHSRで有意に高かった。
AVSの予測変数を見つけるために、2つの多変量ロジスティック回帰モデルは、MAC、高感度C反応性タンパク質、およびLDLコレステロールを含むHSR値とLSR値でWBVによって別々に考慮された（表2、3）。 HSRおよびLSRにおけるWBV値は、AVSの独立した予測因子であった（HSRにおけるWBV：オッズ比、OR：2.24、95％信頼区間、CI：1.38–3。64,p=0.001;LSRのWBV:OR:1.026,95%CI:1.006–1.046,p=0.01;表2,3)。 ROC曲線解析では、LSRでのWBVカットオフ値65.4は、AVSの予測に対して46.8％の感度と60.0％の特異性を有し（ROC曲線下面積、AUC：0.615、95％CI：0.535–0.696、p=0.004）、HSRでのWBVカットオフ値17.1は、avsの予測に対して61.5％の感度と53％の特異性を有していた（AUC：0.615、95％CI：0.535–0.696、p=0.004）。0.648,95%CI:0.571-0.725,p<0.001;図。 1).
表2に示すように、
モデル1
モデル1
モデル1: 大動脈弁硬化症の独立した予測因子
表3。モデル2：大動脈弁硬化症の独立した予測変数
図。 1.低（LSR）および高剪断速度（HSR）での全血粘度（WBV）に対するレシーバ動作特性（ROC）曲線の比較。
低（LSR）および高剪断速度（HSR）でのレシーバ動作特性（ROC）曲線の比較。
低（LSR） ROCの95%信頼区間(Ci)も表示されます。 AUC、ROC曲線の下の領域。
ディスカッション
本研究では、WBV値は、コントロールよりもAVSグループで高かったことを示しました。 さらに、ＨＳＲおよびＬＳＲにおけるＷＢＶ値は、独立して、ＡＶと関連していた。 ＷＢＶは、血液の流れに対する抵抗性の尺度であり、内皮剪断応力に寄与する。 この生物物理学的特性は、血管壁に対する摩擦の重要な決定要因になります。 せん断応力は、流れの方向における内皮細胞の配向および血管の管腔表面の「うねり」を調節する。 バラチャンドラン他 大動脈表面上の拍動せん断応力の暴露は、炎症性メディエーター細胞の増加を引き起こすことを報告した。 乱流とＡ ｖ小葉の大動脈表面および冠状静脈洞領域における振動せん断応力は、内皮細胞の透過性の増加および増強されたマトリックス石灰化を含む前発性表現型形質転換をもたらす。 AVSおよびアテローム性動脈硬化症の一般的な病態メカニズムとして、硬化症およびAV小葉のその後の石灰化は、血管壁が振動せん断応力にさらされている二次流の形成を含む血管力学的要因と同様に、内皮機能不全につながる同じ伝統的な危険因子によって促進される。 AVSと同様に、冠動脈アテローム性動脈硬化病変は、より一般的には、冠状血管分岐のような最も高い振動せん断応力を有する部位で発生する。
いくつかの発表された研究では、de Simone式によって推定されたWBVは、慢性全閉塞、ST上昇心筋梗塞、および冠状緩流現象を有する患者におけるMACおよび冠状側副循環の発生と関連していることが判明したことが報告されている。 さらに、増加したHctのレベルは、WBVの部品として、逆に脳の血行力学に影響を与え、神経学的な欠損の高められた危険で起因します。 高血圧とWBVとWBVの成分との間の強い関係は、原発性高血圧においても示されている。 冠状動脈疾患およびＡＶ疾患は、一般的には共存し得ず、関連は複雑である。 アテローム性動脈硬化プロセスがない場合でも、重度の大動脈狭窄を有する患者では、変化した血流パターンが見られることがある。 WBVの変動は壁せん断応力の指標であり、強化されたWBVは炎症および血管リモデリングを引き起こすと主張されている。
以前の研究では、AVSの割合は、以前の冠動脈危険因子のない心筋梗塞を有していた患者で高いことが判明し、検出不可能なアテローム性動脈硬化プロ したがって、糖尿病、高血圧、喫煙、高脂血症などの伝統的な心血管危険因子は、AVSの発生および発症を説明するには不十分である。
高いWBVは、AV抵抗の増加によるAVSの指標となる可能性があります。
WbvはVirchowトライアドの主要なコンポーネントですが、関連する研究は、その評価のために必要な様々な材料のために限られています。 本研究では、我々の知見はまた、WBVがAVSの開発に貢献する重要な要因である可能性があることを示しています。
この研究の限界には、比較的少数の患者を対象とした症例対照研究であるという事実が含まれ、すべてのデータは単一の測定に基づいており、粘度計を用いた血液粘度の直接測定は行われていない。
結論
この研究では、HSRおよびLSRのWBVはAVSと独立して関連していた。 強化されたWBVは、流出閉塞の証拠なしに炎症および血管リモデリングの指標となり得る。
開示声明
著者は報告する利益相反はありません。Otto CM、Lind BK、Kitzman DW、et al：大動脈弁硬化症と高齢者の心血管死亡率および罹患率の関連。 N Engl J Med1999;341:142-147.
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著者の連絡先
アシスト。 Alper Sercelik教授
三幸大学医学部心臓病学科
Gazi Muhtar Paşa St.No.36
TR–27090Şehitkamil/Gaziantep(Turkey)
電子メール[email protected]
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受信:April25,2017
モデル1
モデル1
モデル1: 大動脈弁硬化症の独立した予測因子
表3。モデル2：大動脈弁硬化症の独立した予測変数
図。 1.低（LSR）および高剪断速度（HSR）での全血粘度（WBV）に対するレシーバ動作特性（ROC）曲線の比較。
低（LSR）および高剪断速度（HSR）でのレシーバ動作特性（ROC）曲線の比較。
低（LSR） ROCの95%信頼区間(Ci)も表示されます。 AUC、ROC曲線の下の領域。
ディスカッション
本研究では、WBV値は、コントロールよりもAVSグループで高かったことを示しました。 さらに、ＨＳＲおよびＬＳＲにおけるＷＢＶ値は、独立して、ＡＶと関連していた。 ＷＢＶは、血液の流れに対する抵抗性の尺度であり、内皮剪断応力に寄与する。 この生物物理学的特性は、血管壁に対する摩擦の重要な決定要因になります。 せん断応力は、流れの方向における内皮細胞の配向および血管の管腔表面の「うねり」を調節する。 バラチャンドラン他 大動脈表面上の拍動せん断応力の暴露は、炎症性メディエーター細胞の増加を引き起こすことを報告した。 乱流とＡ ｖ小葉の大動脈表面および冠状静脈洞領域における振動せん断応力は、内皮細胞の透過性の増加および増強されたマトリックス石灰化を含む前発性表現型形質転換をもたらす。 AVSおよびアテローム性動脈硬化症の一般的な病態メカニズムとして、硬化症およびAV小葉のその後の石灰化は、血管壁が振動せん断応力にさらされている二次流の形成を含む血管力学的要因と同様に、内皮機能不全につながる同じ伝統的な危険因子によって促進される。 AVSと同様に、冠動脈アテローム性動脈硬化病変は、より一般的には、冠状血管分岐のような最も高い振動せん断応力を有する部位で発生する。
いくつかの発表された研究では、de Simone式によって推定されたWBVは、慢性全閉塞、ST上昇心筋梗塞、および冠状緩流現象を有する患者におけるMACおよび冠状側副循環の発生と関連していることが判明したことが報告されている。 さらに、増加したHctのレベルは、WBVの部品として、逆に脳の血行力学に影響を与え、神経学的な欠損の高められた危険で起因します。 高血圧とWBVとWBVの成分との間の強い関係は、原発性高血圧においても示されている。 冠状動脈疾患およびＡＶ疾患は、一般的には共存し得ず、関連は複雑である。 アテローム性動脈硬化プロセスがない場合でも、重度の大動脈狭窄を有する患者では、変化した血流パターンが見られることがある。 WBVの変動は壁せん断応力の指標であり、強化されたWBVは炎症および血管リモデリングを引き起こすと主張されている。
以前の研究では、AVSの割合は、以前の冠動脈危険因子のない心筋梗塞を有していた患者で高いことが判明し、検出不可能なアテローム性動脈硬化プロ したがって、糖尿病、高血圧、喫煙、高脂血症などの伝統的な心血管危険因子は、AVSの発生および発症を説明するには不十分である。
高いWBVは、AV抵抗の増加によるAVSの指標となる可能性があります。
WbvはVirchowトライアドの主要なコンポーネントですが、関連する研究は、その評価のために必要な様々な材料のために限られています。 本研究では、我々の知見はまた、WBVがAVSの開発に貢献する重要な要因である可能性があることを示しています。
この研究の限界には、比較的少数の患者を対象とした症例対照研究であるという事実が含まれ、すべてのデータは単一の測定に基づいており、粘度計を用いた血液粘度の直接測定は行われていない。
結論
この研究では、HSRおよびLSRのWBVはAVSと独立して関連していた。 強化されたWBVは、流出閉塞の証拠なしに炎症および血管リモデリングの指標となり得る。
開示声明
著者は報告する利益相反はありません。Otto CM、Lind BK、Kitzman DW、et al：大動脈弁硬化症と高齢者の心血管死亡率および罹患率の関連。 N Engl J Med1999;341:142-147.
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受信:April25,2017
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受け入れ:February08,2018
オンライン公開:February08,2018
発行発売日:May2018
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