Abstract

マクロファージ活性化症候群（MAS）は、成人発症スティル病（スティル病）の致命的な合併症である。 証拠の増加するボディがスティル病のための有望な処置としてインターロイキン1（IL-1）の封鎖を支える一方、スティル病と関連付けられるMASのため 我々は、発熱、漿膜炎、双球減少症、脾腫、肝炎、および播種性血管内凝固の突然の発症を提示したTNF遮断応答性血清陰性関節炎の一十年の歴史を持つ34歳のコ 骨髄生検では感染，悪性腫よう，血球どん食症の証拠はなく，顕著な高フェリチン血症を認めた。 可溶性IL-2受容体が上昇していたのに対し、nk細胞は、末梢血で検出できなかった。 メチルプレドニゾロンパルス療法，アナキンラ，プレドニゾンの漸減経過と関連して多臓器疾患は解消した。 このケースは、スティル病が本質的にスティル病と関連するMASの両方の根底にあるIL-1の役割に光を当てることによって、臨床表現型の一つとしてMASを

1. はじめに

血球どん食性リンパ組織球増加症（HLH）は、血球どん食活性を示すマクロファージ表現型を有する分化した単核細胞の蓄積によって特徴付けられる疾患プロセスのスペクトルを包含する。 それは頻繁に熱、汎血球減少症、脾腫、肝炎、脳症およびcoagulopathyによって特徴付けられる生命にかかわるmultiorgan病気で絶頂に達する余分な免疫の活発化のシンドローム HLHは、細胞溶解経路タンパク質のホモ接合欠損の有無に応じて、一次（家族性）または二次HLHに分類される。 具体的には、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、スティル病、または他のリウマチ性疾患を有する患者に生じるＨ ＬＨは、マクロファージ活性化症候群（ｍａｓ）と呼ばれ しかし、これらのリウマチ性疾患およびMASのフレアは、臨床医に重要な診断上の課題を提起し、臨床および実験室の根拠に基づいて、主に区別がつかな この点に関して、sJIAの一部としてovert MASを発症する10％のリスクに加えて、sJIA患者の別の30〜40％は、最終的にovert MASで最高潮に達することができる疾患フレア中に無 これらの観察は、sJIAおよびスティル病が本質的に症例のかなりの部分でMASを発現するようにプログラムされていることを推測することを可能にす それにもかかわらず、スティル病に対する治療的アプローチがスティル病に続発するMASに適用可能であるか、hlh-94またはHLH-2004プロトコルなどのHLH特異的治療に適用されるかどうかは、疾患の重症度に応じて採用されるべきであるかどうかは不明である。 一例として、IL-1遮断はスティル病の有望な治療法として多くの注目を集めているが、スティル病に関連するMASに対しても有効な治療法であるかどうかは、これまでに報告されている例はほとんどない。 我々はここで成功したHLH特異的プロトコルなしAnakinraで治療されたスティル病の一部としてMASを開発した34歳の男性を報告し、MASはスティル病の本質的にプ

2. 症例発表

34歳の白人男性は、発熱、非発作性胸痛、腹痛、重度の肝疾患、血小板減少症、および凝固障害を特徴とする多系統疾患の二週間の病歴のため

患者は入院の二週間前まで通常の健康状態にあり、オートバイの事故で鹿にぶつかり、洞と肋骨の骨折を負った。 事故後，発熱，寝汗，倦怠感，びまん性筋肉痛，非発作性胸痛，腹痛の悪化を認めた。

彼は対称的な分布の小さな関節と大きな関節に影響を与える血清陰性炎症性関節炎の一十年の歴史に苦しんでいます。 彼の関節炎は、外側のリウマチ専門医によって処方されたエタネルセプト50mg SQウィークリーに関連して寛解していたが、遠位下肢にぼやけた視力、歩行障害、および感覚異常を発症したため、このプレゼンテーションの三年前に中止された。 これらの症状はエタネルセプトの中止時に解決し、したがってエタネルセプトに起因した。 それ以来、彼は毎日hydroxychloroquine200mg POで治療されています。 患者は現在のプレゼンテーションまで関節炎の主要なフレアをリコールしませんでしたが、彼は永続的な軽度から中等度の関節痛を受けていました。 彼の関節炎の症状は、多くの場合、発熱、喉の痛み、胸膜炎、およびエバネッセント紅斑性発疹を伴っています。 母方の祖父と叔母はリウマチ性関節炎を患っていた。 父方の祖母には重症筋無力症があった。 事故時の鹿との接触に加えて、彼は動物や病気の接触への暴露を拒否しました。

検査では、患者は中等度の苦痛を受けていた。 温度は39.8℃、血圧は130/79mm Hg、脈拍は毎分94拍、酸素飽和度は98％であり、周囲の空気を呼吸していた。 結膜は淡色で黄斑性であった。 表在リンパ節は触知できなかった。 呼吸音は、肺の両側下部1/3で減少した。 心膜摩擦摩擦はなかった。 腹部はびまん性に柔らかく，ひ先端は触知可能であった。 右肩に白化性紅斑性黄斑性発疹を認めた。 滑膜炎はなかった。 検査の残りの部分は目立たなかった。

実験室での研究では、白血球数は14,900/μ l（参照範囲：4000-10,000/μ l;参照範囲は以下の実験室での研究の括弧内に記載されている）、好中球12,900/μ l（1800-7000/μ l）、ヘモグロビン114g/dL(13.5〜18g/dL)、血小板21,000/μ l(150,000〜400,000/μ l)、および103mm/h(0〜15mm/h)の赤血球沈降速度(ESR)。 彼のヘモグロビンはその後低下し、8.3g/dLの3番目の病院の日にその天底に達した。 化学的には、血清クレアチニンは0.7mg/dL（0.5–1.2mg/dL）、乳酸デヒドロゲナーゼ441U/L（112–225U/L）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ306U/L（<38U/L）、アラニンアミノトランスフェラーゼ343U/L（<38U/L）であった。41u/L)、アルカリホスファターゼ117U/L(40-129u/l)、アルブミン2.9G/Dl(3.4-4.8G/dL)、総ビリルビン3.000g/dL(3.4-4.8G/dL)、総ビリルビン3.000g/dL(3.4-4.8G/dL)、総ビリルビン3.000g/dL(8mg/dL（0.1–1.0mg/dL）、および直接ビリルビン2.9mg/dL（0-0.3mg/dL）。 フェリチンは4542ng/mL（30-400ng/mL）で著しく上昇した。 トリグリセリドは125mg/dLであった（<200mg/dL）。 凝固研究では、PT-INRが1.61、PT20.0秒（12.5–14.9秒）、aPTT78.5秒（24.6–33.4秒）、Dダイマー13.02μ g/mL（<0.50μ g/mL）、フィブリノーゲン534mg/dL（190-450mg/dL）で示され、播種性血管内凝固（dic）スコアは6で、あからさまなDICと一致しています。 尿検査は感染を示さなかった。 ＣＴでは両側胸水，軽度のひ腫，少量の腹水を認めた。 患者はピペラシリン/タゾバクタム3.375グラムIVで8時間ごとに開始され、バンコマイシン1グラムIVは12時間ごとに開始され、ヒドロコルチゾン100mgは8時間ごとに静脈内投与された。 潜在的なダニ曝露の設定における血小板減少症および重度の肝疾患を考えると、ドキシサイクリン100mg IV12時間ごとの経験的治療が追求された。 負の血液培養と目立たない経胸腔心エコー図の二つのセットは、心内膜炎を除外しました。 尿中ヒストプラズマ抗原は検出されなかった。 末梢塗抹標本は細胞質内モルラエを示さなかった。 Ｅ．ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓおよびＲ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉの血清学的所見はＢ型肝炎，ｃ型肝炎およびＨＩＶの血清学的所見と同様に陰性であった。 骨髄生検では血球どん食症や血液学的悪性腫瘍の証拠は示されなかった。 ANAは1/1250希釈（斑点パターン）で陽性であったが、二本鎖DNA、Smith、Ro、La、およびRNP抗体は陰性であった。 Ｃ３およびＣ４は、それぞれ７ ３ｍｇ／ｄＬ（９ ０〜１ ８ ０ｍｇ／ｄＬ）および７ｍｇ／ｄＬ（１ ０〜４ ０ｍｇ／ｄＬ）であった。 Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. 抗栄養細胞質抗体はリウマチ因子，環状シトルリン化抗体，クリオグロブリンと同様に陰性であった。 患者は、血清炎、肝炎、およびDICを呈するスティル病と総称され、メチルプレドニゾロン1グラムを毎日3日間静脈内投与し、Anakinra100mg SQを毎日投与した。 彼の全体的な状態が大幅に改善し、彼はAnakinraとプレドニゾンの先細りコースに9日の病院の日に退院しました。 退院後，ナチュラルキラー（Ｎ ｋ）細胞は末梢血中で検出不可能であることが報告された。 可溶性IL-2受容体の血液標本は5日目に送られ、1598単位/mL（45-1105単位/mL）で軽度に上昇した。 したがって、彼は血球どん食性リンパ組織球症（HLH）のための5つの基準のうち8を満たした;発熱、脾腫、二球減少症、高フェリチン血症、およびNK細胞なし。 それにもかかわらず，二球減少症，肝疾患，凝固障害はｈｌｈ特異的治療なしで二ヶ月で解決した。 増加したフェリチンとESRは、それぞれ6週間で192ng/mLと24mm/hで有意に改善した。 ステロイド先細りの過程で，患者は多発性関節炎のフレアを発症した。 そのため、メトトレキサートが添加され、プレドニゾンを先細りにすることができた。 しかし、彼はその後、Anakinraを自己中止し、関節炎の再発性フレアを開発し始めました。 彼はアナキンラの自己注射を再開したくなかったので、メトトレキサートはミコフェノール酸モフェチルに切り替えられた。 それ以来、患者は関節炎の主要な発赤なしで良好に推移している。

3. ディスカッション

私たちが最初にこの患者を評価したとき、敗血症は私たちの主要な関心事であり、患者はそれに応じて経験的抗生物質を受 実際、敗血症およびMASは、臨床的根拠に基づいて区別できないことが多い。 さらに、発熱、血小板減少症、および肝炎は、彼の潜在的な暴露を考えると、ダニ媒介性疾患、特にエールリチオーシスの懸念を提起し、そのように、彼は経験的なドキシサイクリンを受けた。 それにもかかわらず、広範な感染症のワークアップは、血液培養、心エコー図、末梢血塗抹標本、およびeの血清学を含むnonrevealingされました。 ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓおよびＲ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ。 さらに、患者の全体的な臨床状態は、免疫抑制に関連して改善され、感染病因はほとんどない。

感染症が除外されると、スティル病のフレアは、発熱、咽頭痛、血清陰性関節炎、エバネッセント発疹、白血球増加症、血清炎、肝炎、凝固障害を特徴とする既存の病気の観点から、我々の主要な鑑別診断であった。 彼は後に検出不可能なNK細胞と上昇した可溶性IL-2受容体を有することが判明し、したがってhlhの5つのうち8つの基準を満たした：発熱、脾腫、双球減少症、高フェリチン血症、およびNK細胞がない。 白血球増加症はスティル病の同時発赤を反映しており，以下に議論する血清学的所見にもかかわらずＳＬＥは起こりにくくなった。 私たちの患者は、比較的一般的であるが、必ずしもMASに存在しない肝腫大またはリンパ節腫脹を有しておらず、HLH-2004基準はこれらの特徴に依存しない。 同様に、血球どん食症は骨髄で観察されなかった;しかし、血球どん食像は最近のレトロスペクティブケースシリーズの患者の70％にのみ認められたことに留意すべきことが重要である。 実際、HLHの診断は、必ずしも骨髄における血球どん食症の存在を必要としない。 リウマチ性疾患を有する成人患者におけるMASの診断における主要な課題は、この特定の集団における決定的な分類基準の欠如である。 この点に関して、HLH-2004基準をMASに外挿することができるかどうかは調査されていない。 本症例は，Ｒａｖｅｌｌｉらによって提案されたＭＡＳの最新の分類基準を満たした。 およびＫｏｓｔｉｋ ｅ ｔ ａ ｌ． しかし、これらの基準は、小児集団、すなわちsJIAに対して開発されたが、成人発症スティル病に対しては開発されていないことに留意することが重要で

ANA、APLA、および低補完血症を含むSLEを連想させる血清学的特徴があった。 しかし、発熱、咽頭痛、およびエバネセント性紅斑性発疹、ならびに好中球性白血球増加症を含む、現在の提示前の臨床的特徴の星座は、むしろSLEよりもスティル病を指すであろう。 血清学的所見に関しては，ＴＮＦ遮断薬はＡＮＡやＡＰＬＡを含む多種多様な自己抗体を誘導することを念頭に置いておくことが重要である。 さらに、逸話的なケースシリーズはスティル病のAPLAの高い発生を報告しました。 多臓器疾患の重症度を考えると，壊滅的な抗りん脂質症候群は重要な鑑別診断であった。 しかし，ｃｔ-胸部-腹部-骨盤に血栓塞栓症の証拠はなく，末梢血塗抹標本は微小血管症像を示さなかった。 彼は低補完血症を持っていることが判明したが、このような肝炎の重症度と一緒に低補完血症はおそらく肝疾患の設定で補体産生の減少を反映していることを理由に私たちを導いた糸球体腎炎のような免疫複合体駆動病理の証拠はありませんでした。

彼の関節炎はエタネルセプトで寛解しており、以前のオープンラベル試験ではスティル病におけるTNF遮断療法の有効性が示唆されていた。 さらに，ｈｌｈ特異的治療なしにステロイドとアナキンラで多臓器疾患は解消した。 我々は総称して、スティル病の本格的な症状は、部分的に以前のTNFブロッキング療法によってマスクされていたとTNFブロッキング剤の停止と壊滅的なイベン

一次HLH対二次hlhの元のパラダイムは、MASと家族性HLHの間の重複する遺伝的背景を示す証拠の増加体として最近挑戦されています。 それにもかかわらず、感染症、リンパ悪性腫瘍、リウマチ性疾患、特にsJIAおよびスティル病を含むHLHに患者を素因とする特定の病状があることはよく受け入れ トリガー特異的または根底にある疾患特異的治療が治療の最も重要な要素であり、HLHのこのカテゴリの大部分のケースでは、HLH-94またはHLH-2004などのHLH指向プロト しかし、このような仮説はこれまで厳密に検討されておらず、MASに対する最適な治療アプローチは不明瞭である。 スティル病の設定におけるＭＡＳについては，ステロイドの有無にかかわらず免疫グロブリン，メトトレキサート，シクロスポリン，シクロホスファミドの静脈内投与による治療に成功したことが事例シリーズで報告されている。 しかし、これらの薬物のほとんどは世界的に免疫抑制的であり、それらのオフターゲット効果は、患者の大部分において実質的な罹患率および死亡率 従って、それは正確に病気のメカニズムを定義し、スティル病および関連MASの心配の最小限に有毒なターゲット特定の治療法を開発する満たされていな SJIA患者からの血清は、末梢血単核細胞におけるIL-1の転写を誘導した。 証拠の成長のボディはSjiaの運転者としてIL-1の顕著な役割でライトを取除く、またスティル病。 さらに、ANAKINRAのようなIL-1シグナル伝達遮断の成功した適用は、SJIAに二次的なMASを有するものにおいてますます報告されている。 HLHでは、IL-1シグナル伝達経路に関連する遺伝子がアップレギュレートされている。 それにもかかわらず、MASの病因におけるIL-1の正確な役割は不明のままであった。 sJIAおよびスティル病は、多くの臨床的、実験的、および免疫病理学的特徴を共有し、発症年齢にのみ基づいて区別される。 しかし、我々の知る限りでは、IL-1遮断による成功した治療は、成人発症スティル病の設定におけるMASの三つのケースでのみ報告されています。 高用量ステロイドと同時にアナキンラを投与した。 そのため、彼の臨床的改善は、2つの薬物またはステロイドの組み合わせに起因している可能性があると主張するかもしれません。 しかし、我々は彼が自己中止Anakinraを持っていた後、彼は関節炎の再発フレアを受けたことを指摘したいと思います。 したがって、我々はIL-1はおそらく彼の病気に重要な役割を果たしていたことを理由にします。 最後に、Ｍａｓを有する特定の患者が、スティル病の設定においてさえ、ＩＬ−１遮断とは対照的に、ＨＬＨ指向治療の恩恵を受ける可能性があることは、もっともらしい。 正確にこのような患者を識別するために、我々はこの人口だけでなく、IL-1遮断に対する臨床応答にそのようなバイオマーカーの相関におけるアップレギュレートIL-1シグナリングカスケードを示すバイオマーカーを解明する将来の研究を待たなければなりません。

要約すると、私たちのケースは、スティル病の病因におけるIL-1の重要な役割を再強調するだけでなく、両方の疾患が共通の疾患メカニズムとしてIL-1駆動炎症経路を共有する可能性が高いことを実証することにより、MASがスティル病の固有の属性であるという概念にさらなる証拠を追加します。

競合する利益

著者は、競合する利益を持っていないことを宣言します。