はじめに

2005年以来、硝子体内抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬ベバシズマブ（Avastin®;Genentech,USA）および承認後の薬剤ラニビズマブ（Lucentis®;Genentech,San Francisco,CA,USA）およびアフリベルセプト（Aflibercept,Usa）が承認されている。Eylea（登録商標）;regeneron Pharmaceuticals,Inc. Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）は、いくつかのタイプの網膜血管障害を治療するために使用される。 現在、加齢黄斑変性による脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、病理学的近視によるＣＮＶ、二次性Ｃｎｖ、未熟児網膜症が承認されている治療対象である。 活動性病変における注射間隔は、典型的には４週間であるが、この範囲を拡張するためにいくつかの治療スキームが使用されている（例えば、治療および1-3ブロルシズマブなどの新薬（ベオブ®; Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＡｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ（Ａｂｉｃｉｐａｒ（登録商標），Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）は既に承認されているか、または承認されようとしている。 ブロルシズマブ（Ｂｅｏｖｕ（登録商標））は、低分子量ヒト化一本鎖可変（ｓｃＦｖ）抗体断片ＶＥＧＦである。 この新しい薬剤は、VEGF-Aの3つの主要なアイソフォーム（VEGF110、VEGF121およびVEGF165）に結合し、阻害する。 さらに、それはそれにより管の透磁率、endothelial細胞増殖およびneovascularizationを抑制するVEGFR-1およびVEGFR-2受容器蛋白質との相互作用を、防ぎます。 ブロルシズマブは、ヒトVEGF-Aに対してベバシズマブよりも高い親和性を有し、ラニビズマブと同等の親和性を有する。 それは8-12週間ごとに投与されるべきである。4Abicipar-Pegolは、ラニビズマブよりも高い親和性と長い眼内半減期を有する（>13日対7.2日）。 このことは、この新薬は、より長い持続時間およびより少ない頻度の注射を伴う治療剤としても使用できることを示唆している。5,6

抗VEGF治療を必要とする患者の数は、新しい適応症と高齢化のために、今後数年間で劇的に増加すると予想されています。7最近、データからDRCR.net プロトコールS研究は、増殖性糖尿病性網膜症の治療のためのラニビズマブの承認につながっています。8これらの患者は平均して若く、湿ったAMD患者よりもさらに長い治療サイクルを必要とするため、罹患した眼あたりの注射回数は将来的に増加し続 頻繁な注射による累積的なリスクが結果です。

承認された三つの医薬品は、現在、四つの異なる容器に調製、保存、配布されています。 ラニビズマブは二つの可能な容器で供給される。 主に、単一線量のガラスびんは手術室の注入の直前にスポイトに引かれる市場に導入されました。 2013年以来、事前に充填された注射器は、2016年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された欧州連合（Eu）で入手可能であった。 中央ヨーロッパでは、事前に入力されたスポイトは現在最も一般的なスポイトです。9,10Brolucizumabおよびafliberceptは注入の直前のスポイトに引かれる単一線量のガラスびんとして最初にranibizumabとして現在供給されます。 ラニビズマブのために使用されるように、事前に充填された注射器は、ヨーロッパでbrolucizumabのために使用されます。 2019年8月までにRegeneronは、米国で2019年末までに利用可能になる予定のプレフィルドシリンジを発表しました。11ベバシズマブはまだ硝子体内薬として承認されていません。 製造業者は承認を求めることは期待されていません。 したがって、ベバシズマブは、全身化学療法のために使用され、承認されたより大きなバイアルから、薬局を配合し、いくつかの注射器に充填される。 これらの注射器は、約で冷蔵庫に保存する必要があります。 使用前の2°C8°C12(図1)。 理論的には、これらの処理ステップ（配合、補充、不注意な凍結および解凍）のいずれかが、凝集体および粒子生成のリスクを増加させる。

図1三つの異なる硝子体内注射シリンジの例。 左:プラグイン30Gの針が付いているブラウンのスポイトが付いているafliberceptのフィルター cannulaそしてガラスびん、中間:luerロック30Gの針の設計が付いているranibizumabのスポイト、右:少量の損失の混合の薬学30Gは針のスポイトを賭けた。

硝子体内抗VEGF薬のコストが高いため、世界中の薬局を配合することで、バイアルまたはシリンジの有効成分の全量を使用できるようにするために、これらの薬をすべて分離している。 承認された薬剤は、より低損失の注射器で外科医が利用できるようにするために、できるだけ損失の少ない輸送または注射容器から採取される。 第三世界の国では、ベバシズマブは眼科医によって直接再梱包されることがあり、標準化および最適以下の条件の欠如のために追加のリスクを伴

現在、注射器の準備には世界的な基準はありません。 汚染は容易に発生する可能性があり、これは多くの要因に依存します。 抗ＶＥＧＦ注射の体積でさえ、Ｌｏｅｗｅｎｓｔｅｉｎらによって示されるような異なるシリンジシステムのために、２ ５％まで変化し得る。13

このレビューは、抗VEGF注射の危険因子および副作用およびそれらの可能な解決策に関する以前の研究を要約したものである。

硝子体内注射による可能性のある副作用

眼圧の上昇

硝子体内注射後、硝子体への体液量の注入によって説明できるIOPの短期的14,15記載されている長期的なIOPの増加は、様々な大規模な研究や症例報告および症例シリーズで明確に実証されているが、そのメカニズムはまだ最終的に 初めて、Bakriら16は、ラニビズマブ注射後の長期的なIOP増加を報告し、これは4人の患者の小さなシリーズで治療を必要とし、Kahookらは6人の患者で同様の所見を報告した。17長年にわたり、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはアフリベルセプト注射による治療後の長期的なIOP増加の有病率を報告する患者の様々な数で、他のいくつかの研究が発表されている。17-30

患者数が最も多い研究の1つ（合計2457人の患者からのビュー1および2の研究データの遡及的分析）は、ラニビズマブ治療後の眼のiop増加がアフリベルセプト治療後の患者よりも有意に高いことを示した。31

2016年、Zhouらは5つの無作為化比較試験（RCT）を1428人の患者と8358人の非Rctから17人の患者でメタ分析を行った。32既存の緑内障患者を除外しなかった後のIOPの持続的な増加のリスクは、既存の緑内障患者を除外した後のリスクよりも高かった。 非RCTsでは、上昇したIOPのプールされた有病率は、診断基準に関係なく4.7％であった。 Zhouらは、フォローアップ中の2回の訪問で、22mmHg以上のIOPおよび5mmHg以上のベースラインの基準で、8.3％の上昇したIOPのプールされた有病率を発見した。 さらに、彼らは、硝子体内抗VEGF注射の数が、持続的なIOP上昇のリスクの増加と関連していることを示すことができる（この研究では29回以上の注射）。 結論として、Zhouは、抗VEGF剤の硝子体内注射を繰り返した後、上昇したIOPを発症する2倍のリスクを計算した。32

残念ながら、抗VEGF注射後のIOP上昇を評価したすべての公開された研究は遡及的に評価されており、したがって限られた価値があります。

残念なことに、抗VEGF注射後のIOP上昇を評価した

抗VEGF治療後の臨床的に有意なIOP増加を説明するために、いくつかの仮説が提唱された。 これらは注入によって引き起こされる再発IOPのピークによるtrabecular meshworkの機械外傷の理論および一酸化窒素の統合の阻止またはシリコーンのmicrodropletsか高分子量蛋白質の集合体による発火または妨害によって多分引き起こされるvegfの封鎖による房水の流出の減少を含んでいます。33-35小柱メッシュワークに対する抗VEGF薬の可能性のある毒性効果も仮定されたが、臨床的に使用されるよりもはるかに高い用量であっても、実験室試験36

異なる分子サイズ（ベバシズマブの分子量は149kDa、アフリベルセプトの分子量は115kDa、ラニビズマブの分子量は48kDa）も眼圧上昇の原因であると仮定された。 この理論では、物質は主に長期反復投与後に小柱メッシュワークに蓄積し、直接的または間接的な閉塞を介して流出の可能性を減少させると仮定される。 直接妨害はまた使用される針の先端およびスポイトからのシリコーン油のしぶきまたは蛋白質の総計の蓄積によって引き起こされることがで12,35,37米国の三つの異なる配合薬局から再パッケージ化されたベバシズマブの実験室分析では、Kahookらは、タンパク質凝集体だけでなく、≤1μ mの粒子を検出す12

Wenらは、抗VEGF療法への長期暴露が流出施設の減少の危険因子であるかどうか、および眼高血圧患者が抗VEGF治療からの流出施設の大幅な減少を経験38検査された40人の患者からの研究結果は、非注射された仲間の目と比較して、注射回数が多い眼の流出施設の適度な減少（≧20）を示した。 これらの知見は、抗VEGF注射の数の増加は、平均して流出施設の緩やかな減少と関連していることを示唆している。 ベースライン眼圧亢進症の患者では、注入された眼は一貫して、非注入された眼と比較して流出施設のほぼ2倍の減少を示した。 これらのデータから、Wenらは、眼圧亢進症は、抗VEGF療法に応答して施設減少のための追加の危険因子であると結論付けた。 流出減少の正確なメカニズムは不明のままである。

眼内炎症および眼内炎

硝子体内投与はほとんどの国で滅菌外科的条件下で行われるため、外科的合併症のリスクは大幅に減少し、細菌性眼内炎が最も壊滅的である。ブドウ膜炎として提示される抗VEGFの硝子体内注射後のいくつかの小さな一連の眼内炎症が文献に記載されている。

39非感染性硝子体炎は、0.10％66,356ベバシズマブ注射後、0.02％26,161ラニビズマブ注射後、0.16％8071アフリベルセプト注射後にウィリアムズらによって報告されてい抗VEGF薬自体に対する真の免疫反応は、再発性ブドウ膜炎事象をもたらす散発的な症例に対する説明である可能性がある。 しかし，文献に記載されているクラスタ化された症例は，おそらく調製または送達プロセスの問題に起因する。

近年、硝子体内注射後の眼球内炎率を分析する二つの大規模な集団ベースの研究が発表されている。41,42

Baudinらは、フランスの全国的な研究において、コルチコステロイドまたは抗VEGF剤の硝子体内注射後の急性眼内炎の発生率を評価した。 抗VEGF注射のみを考慮に入れて、167万回の注射をフランスの医療管理データベースから評価した。 眼内炎の総発生率は0.020％であったが、事前に充填されたラニビズマブ注射器の眼内炎の発生率はわずか0.013％であった。 したがって、事前に充填されたラニビズマブ注射器は、バイアル中のラニビズマブと比較して眼内炎の率を40％、バイアル中のアフリベルセプトの場合は46％減少させた。41

Storeyらは、米国（2016年から2017年）および日本（2009年から2017年）の10センターで243 754回のラニビズマブの注射を分析した。42バイアルにラニビズマブを注射した眼内炎の疑い率は0.026％であり、培養陽性眼内炎の率は0.013％であった。 ラニビズマブを含むプレフィルドシリンジの疑わしい眼内炎の割合は、培養陽性眼内炎の0.015％および0.0026％であった。

すべての母集団ベースの研究は、結果の解釈を制限する多くの制限を持っています,研究の設計とデータ収集の方法に特に起因しません.

すべての母集団ベースの研究は、結果の解釈を制限する多くの制限があります. それにもかかわらず、これらはこれまでにこのトピックで公開された最も包括的なデータです。 両方の研究は、眼内炎率が事前に充填された注射器によって有意に減少させることができることを示唆している。41,42

事前に入力された注射器を使用している間に眼内炎のリスクが低下する主な理由は、薬物を別の注射器に移す必要がないため、操作が減少 これは改善された安全で起因する。 この理由は、再パッケージ化されたベバシズマブに関連する公開された眼内炎シリーズと一致しています。43,44

Bandeらは、抗生物質の予防的投与が眼内炎率を有意に低下させるかどうかを調査するためにメタ分析を実施した。 これは分析では確認できませんでした; 逆に、抗生物質投与群は眼内炎の割合が高い（1.7倍）ことを示した。 また，手術の場所（手術室または外来診療所）は眼球内炎率に役割を果たしていなかった。 したがって、現在の研究状況によれば、抗生物質の周投与または術後投与を放棄することができる。 両方の所見は、患者の快適さだけでなく、硝子体内薬物投与のコストと効率にも影響を与えます。45

シリコーン油滴およびタンパク質凝集体

活性成分に加えて、他の望ましくない粒子が眼に注入される。 これらには、シリンジの壁の内側のコーティングから自分自身を取り外すシリコーンオイル液滴が含まれます（図2）。 ほとんどの市販のシリンジの製造プロセスは、シリンジバレルの内面のシリコーン化に依存しており、これにより、プランジャの動きとその後の滑空を開始するための力の低減が容易になります。さらに、輸送および貯蔵は、注射器中のタンパク質粒子の凝集をもたらすことができる。

図2湿った患者における抗VEGF剤の30硝子体内注射後の乳頭前シリコーン油液滴amd。

2018シカゴ年次総会で発表されたアメリカ眼科アカデミーの年次調査では、1019人の眼科医（米国および国際）が、昨年内にベバシズマブの硝子体内注射後にシリコーン油滴を見たかどうかを尋ねられた。 アメリカ人の60.4％と国際的な参加者の27％がこの質問にyesと答えましたが、シリコーンオイル液滴は患者にとって症候性ではありませんでした。 アメリカ人の5.2%と1.しかし、国際眼科医の4％はすでに症候性シリコーンオイル小胞のために硝子体切除術を行わなければならず、インタビューされた眼科医の1.8％（米国）と0.7％（国際）は、一部の患者が法的措置を求めていると回答した。

シリコーンオイルが12-18ヶ月以上眼に残っていると、網膜の小柱メッシュワークとミュラー細胞によって捕捉されることが知られており、これは眼圧の上昇を引き起こすとも考えられている。47

既に述べたように、Kahookらはすでに、米国の三つの異なる配合薬局から再パッケージ化されたベバシズマブにおける粒子≤1μ mおよびタンパク質凝集体の実験室分析で報告している。12Khuranaらは、インスリン注射器を用いた米国の研究集団における硝子体内ベバシズマブ注射後の眼内シリコーン油滴の発生率を、異なる期間で0.03％（3230回の注射）から1.7％（3402回の注射）の範囲で推定している。48Bakriらは、米国の患者集団における15の1529注射におけるシリコーン油滴を検出することができた（0.1％）。35

一方、Meloらは、ブラジルで硝子体内注射後に硝子体中のシリコーン油滴で68-76％の非常に高い割合を検出することができました。 注射回数が多いほど、シリコーンオイルを見つける可能性が高くなりました。 ここでは、ブラジルで使用されているシリンジシステムの明確な違いに注意が払われています。49

いくつかの研究では、シリンジのフリックまたは攪拌がシリンジ内部のシリコーン油滴の大量の結果を示すことが示されています。37,50

著者らは、異なる配合薬局（大学および外部）で満たされた二つのベバシズマブシリンジ、ならびにドイツで入手可能なafliberceptバイアルおよびラニビズマブ 輸送ルートも考慮されました。51

結果は、大学薬局からの再パッケージ化されたベバシズマブ、afliberceptバイアルおよびシリコーン化されたラニビズマブガラスシリンジの品質が非常に類似していたことを示した。 外部配合薬局によって再パッケージ化されたベバシズマブでは、はるかに高い粒子負荷（光隠蔽による検査で見られるように）が見出された。 粒子数が高い理由の一つは、再パッケージ化された薬物にのみ使用された杭打ち針である可能性があります。

ラニビズマブ事前充填シリンジの内容物は、ほとんどの分析方法でタンパク質ベースのサブミクロン粒子の最小数を示したが、ラニビズマブ溶液中のタンパク質の濃度は最低であると予想されることに留意すべきである。

ラニビズマブは、使用される分析方法の大部分において、タンパク質ベースのサブミクロン粒子の点で最高の品質を示しています。 しかし、ラニビズマブ中のタンパク質濃度が最も低いことに留意すべきである。 ラニビズマブのプレフィルドシリンジとアフリベルセプトバイアルを比較した将来の研究では、少なくともビュー1とビュー2の研究分析で想定されている粒子数との相関は、もはや基礎として取ることができない。 その結果、再包装は”オリジナル”製品と比較して粒子負担の点で自動的に悪い品質につながることはないことが示されました。 それにもかかわらず、異なる化合物薬局から再パッケージ化された二つのベバシズマブ製品に有意差がすでに観察されていることが判明した。

汚染と副作用を軽減するためのオプション

ラニビズマブとアフリベルセプトの事前入力された注射器を除いて、硝子体内注射にはほと 当分の間、ベバシズマブの投与のための承認されたシリンジシステムは、薬物の対応する承認なしには存在しない。

Moisseievらは、同じラベルを有するにもかかわらず、異なるタイプの注射器が異なる量を送達し、したがって、外科医が注射中に投与したい値から有意に逸脱することを実証することができた。52この研究で試験した三つのシリンジモデルは、意図した50μ lよりも有意に高い体積を注入した。 記載された研究では、低デッドスペースを有するシリンジ設計は、送達された容積の最高の再現性を示した。 Sampatらはまた、3.8％と6％の間の有意な偏差を発見しました0.05mLの計画された注射量から七つの異なるシリンジシステムを調べるとき。これは、まったく同じ量の抗VEGFを眼に注入することがほとんど不可能であることを示している。 異なったスポイトに異なった長いストロークの長さがあるのでスポイトの内部の壁のシリコーンの摩耗を最小にするために、最も短く可能なストローク

ステークオンシリンジ設計と比較して、luerコーン設計のシリンジは、研究”網膜静脈閉塞における標準ケア対コルチコステロイド”（SCORE）で示されているように、硝子体内シリコーン油滴の発生頻度が有意に低い。 著者らは、これは、luerコーン設計による針ハブ内の残留空間の増加に起因すると考えている。47

Luer Lockシリンジは、シリンジ内部に約50μ lの残留量を保持します。 これはおそらく塗られたスポイトの壁からのシリコーン油のしぶきの最も大きい量を含んでいる残りの容積が目に注入されることを防ぐ。 対照的に、staked-onシリンジの設計にそのような残りスペースがない、従ってプランジャーがスポイトのバレルの下でずっと押されれば”squeegeed”シリコーン油は目に注47

したがって、これらのシリンジが正確な量の種類で最も再現性がない場合でも、シリコーンオイル粒子の最大減少には、ステークオン針のないシリンジを使用する必要があります。

Liuらによる実験室での研究では、配合薬局からのベバシズマブ注射器およびベバシズマブおよびラニビズマブバイアルの直接サンプルを再パッ37個々のベバシズマブ注射器に対するいくつかの興味深い機械的、温度依存性および時間的影響を調べた。 衝撃を20倍シミュレートする1.2m以上のシリンジを備えたクールな箱を地面に投げると、microflowイメージングの粒子数は4.5倍に増加しました。 （シリコーン油粒子およびタンパク質凝集体は分化しなかった）。 冷たいパックの狭い位置と起こることができるように繰り返された凍結はまた粒子の計算の強い増加をもたらしました;5回の凍結/分解周期で粒子の計算は7.5倍に増加しました。 8週間の光への暴露は、粒子数を2.5倍増加させた。 最適条件下で12週間以上の貯蔵は、粒子数の有意な変化を示さなかった。

光、機械的衝撃だけでなく、繰り返し凍結と解凍は、時にはかなり、ベバシズマブシリンジ中の粒子の割合を増加させます。 したがって、注射器は光から保護されて輸送されるべきである。 長い輸送ルートは必然的に繰り返される機械的衝撃のリスクを増加させるため、特に輸送サービスが敏感な医療品の輸送に特化していない場合は避け 輸送箱を梱包するときは、シリンジが凍結したコールドパックと直接接触することができず、できるだけ衝撃がないように梱包するように細心の注意を払う必要があります。

Khuranaらは、2016年に彼らの練習で観察された7ヶ月の期間にわたって硝子体内シリコーン油滴の発生率の増加を説明しました.48他の米国の医師も同様の所見を報告しています。 配合薬局は、ベバシズマブの調製または取り扱いの変更を否定した問題の時間の間に、使用されたインスリン注射器の変更は、増加したシリコーン油滴を説明するかもしれませんが、製造業者から与えられた情報はありませんでした。

外科医は、生産プロセス全体を監視および制御することはできません。 したがって、外科医が可能な異常をすぐに検出できるように、製造プロセスの変化の場合に外科医に知らせる信頼できる薬局を手元に置くことが重

2013年にNovartisによって導入されたラニビズマブのすぐに使用できる注射器は、すでに単純なインスリン注射器とは異なる多くの利点を持っています。 これらは最大限に活用された貯蔵の安定性のための非反応ホウケイ酸塩ガラス、非引き込み式のプランジャーおよびスポイトの内部のシリコーンの量 これにより、最大3年間の保管期間が可能になります。

別々に供給された注射器とフィルターカニューラを備えたバイアルと比較して、事前に充填された注射器には多くの利点があります。 これらは正確さ、入手可能性、改善された便利、安全および生殖不能症を含んでいます。 しかし利点はさらにもっと遠大である:事前に入力されたスポイトの使用はガラスびんからの薬物を取るとき起こることができる針の棒の傷害の 経済的に言えば、薬剤の無駄の最小化は費用が減らすことができることを意味するのでスポイトの減らされた過剰充填はまた意味を成している。 使用可能なスポイトのそれ以上の利点はスポイトの準備の重要な時間の節約注入されるべき物質からの気泡のまたより速い除去である。 使用可能なスポイトはある国で、非眼科医による注入がまたより容易、すぐにそして安全に遂行することができるように、注入をかなり簡単にする。54,55

しかし、承認されたラニビズマブ予め充填された注射器のようなガラス注射器は、破損しやすく、プラスチック注射器に比べて比較的大きな重

Lodeらは最近、ノルウェーのシリコーンオイルフリープラスチックシリンジに抗VEGF薬を補充する方法を発表しました。実施された試験では、1週間にわたる抗VEGF薬の安定性が証明され得る。 この望ましい充填方法を他の国で利用できるようにするには、さらなる研究が必要です。

結論

記載された研究は、硝子体内注射患者を治療する眼科医が可能な変化と記載された所見を認識しなければならないことがいかに重 眼圧が上昇していることが知られている患者、例えば眼圧が上昇していることが知られている患者、または緑内障が知られている患者のモニタリングは、強く推奨されます。 抗VEGF薬による長期治療の正確な結果をよりよく理解するためには、より大きな前向き研究が必要です。 さらに，複数回の抗ＶＥＧＦ注射後の硝子体におけるシリコーン油滴の発生を注意深く観察すべきである。 また、シリコーン油滴の蓄積が視覚障害を引き起こす可能性があることを、既知の他のリスクに加えて、患者に通知する必要があります。 抗ＶＥＧＦ注射器の取り扱いは、注入された粒子の数に著しく寄与し、従って、注意して取り扱うべきである。 使用される注射器の選択は、この記事で概説されている特性に従って配合薬局で議論され、修正されるべきである。 将来的には，最適な患者治療のために正確な体積分注を有する予め充填されたシリコーンフリープラスチックシリンジが望ましいであろう。