累積血清のログ（遅れた15年）はデータに合理的な適合を提供しましたが、この暴露メトリックは、以前の分析で使用した累積暴露スコアのログ（遅れた15年）と同様にあまり適合しませんでした2）。 対数累積血清を使用したモデルと対数累積暴露スコアを使用したモデルとの間の対数尤度の改善は3であった。99. 先験的には、血清レベルに基づく現在のアプローチ、おそらく関連する生物学的用量は、外部曝露スコアに基づく以前のアプローチよりも癌の予測において 外部曝露スコアの推定に導入された不正確さが、より悪い適合につながった可能性があります。 しかし、両方の指標はデータに良好な適合を提供し、内部線量の使用は、許容暴露の規制に使用できる単位でリスクを評価することを可能にするという利

推定されたTeqについても暴露応答解析を行った; 15年遅れの累積Teqのログを使用し、50pptのバックグラウンド定常状態レベルを想定しました。 これらの分析は再び有意な肯定的な傾向をもたらした。 適合はTCDDが使用されたモデルほど良好ではなかった（露出応答係数=0.134;標準誤差、0.051;p=0.008;モデルカイ二乗統計量=9.2、4df）。

40,000TCDD ppt年の単一のカットポイントを持つ区分的線形モデルは、累積血清レベルのログを使用したモデルと同様にほぼ適合します（モデルカイ二乗統計=12.5、5df、11.3、4df、それぞれ）。 区分的線形モデルは、40,000血清TCDD ppt年までの増加勾配を示し、その後、事実上平坦な線形用量応答があった（最高用量での用量応答のテーリングを反映する（表2））。 コホートの約10％は、40,000ppt-年以上の累積血清TCDDレベルを有していた。 しきい値モデルに成分を追加しても、遅れのない区分的線形モデルの適合は改善されませんでした(モデル尤度=12.4,6df)。

我々は、観察された陽性用量応答が研究中の八つの植物間で一貫していたかどうかを検討した。 7つの植物のための別々の相互作用項を持つ相互作用モデルは、従来の統計的有意性（カイ二乗統計=13.6、7df;p=0.06）に近い程度にログ累積血清を使用したモ 八つの植物にわたる対数累積血清の係数（標準誤差）は次のとおりであった0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), 0.21(0.07)

カテゴリ分析と連続分析の両方で観察された非常に高用量で尾を引く用量応答曲線の傾向に関して、我々は以前に主張してきた（2）非常に高いレベ これらの労働者の数は、流出のクリーンアップ中に非常に短く、高い暴露を持っていました。 このmismeasurementは非常に大量服用で線量応答のカーブの尾行の1つの理由であるかもしれません。 他の可能性には、非常に高い曝露が転帰に対する増加した効果を持たない飽和効果、または特に高い背景率を有する疾患（すべての癌）に対して、相対的なリスクが増加するにつれて仮説的な感受性のある集団の枯渇が含まれる。 カドミウム（14）、ラドン（15）、ディーゼル（16）、ヒ素（17）を含む職業性発癌物質の他の暴露応答曲線では、非常に高い暴露で曲線のこのような尾行が見られている。 （Ｌｕｂｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ． (18)測定誤差は、ヒ素データでこの現象を説明することができると主張しています。生涯リスクは、TCDDの1日あたり0.5pg/kg/日（またはTEQsの1日あたり10pg/kg、TEQsの1日あたり5pg/kg/日）の一定の摂取量を仮定することによって推定された。 この摂取は、定常状態条件下で、１ ０ｐｐｔ ＴＣＤＤ（または１ ０ ０ｐｐｔ Ｔｅｑ）の血中脂質レベルにつながるであろう。 日本とカナダは、TCDDの1日あたり1pg/kgの摂取量にほぼ相当するTEQsの1日あたり10pg/kgの許容可能な1日摂取量レベルを推奨しています（1）。 世界保健機関（Who）は、1998年（平成19年）にダイオキシン類/フランの1日の推奨摂取量を1–4Teqに引き下げ（19）、TCDDの1日あたり約0.1-0.4pg/kgに相当します。

生涯超過リスクの推定結果を表3に示す。 累積血清レベルのログに基づくモデルを15年遅れて使用した場合、すべての癌の生涯過剰リスク（75歳時点）は、男性では9あたり1,000、女性では8あたり1,000であり、TCDD暴露では1.0pg/kg/日であり、11-12パーセントの癌死の背景リスクを上回る0.5pg/kg/日であった。 区分的線形モデルはより低い寿命の危険を与えた:男性および女性のための0.5ごとの1,000。 これらの結果は、選択されたモデルに対する低用量範囲における過剰リスク推定値の感度を示している。

表3は、Teqの1日あたり10pg/kgの曝露に対する寿命超過リスクも示しており、背景レベルを2倍にしています。

DISCUSSION

我々は、癌と累積（外部）暴露スコアとの間の正の用量応答関係の我々の以前の知見（2）と平行して、血清中の累積TCDDのレベルの増加に伴って癌リ 推定された血清レベルと外部曝露スコアとの間の相関を考えると、この知見は驚くべきことではない。 この結果の重要性は、公衆衛生当局にとって有用な単位での環境曝露のリスク評価を可能にすることである：1日あたりのTCDD摂取量。

以前の論文（2）で主張したように、正の用量反応は、他の仮説的な職業的曝露またはライフスタイル要因によるものではない可能性が高い。

他の職業的曝露は、我々が研究した8つの植物の間で一貫しておらず、すべての植物にわたるTCDDへの累積曝露と相関することは期待されないであろう。 ダイオキシンのほかに、このコホートでは、単一の植物に存在し、単一の比較的まれな癌（膀胱）に影響を与える既知の職業性発癌物質のみが同定されている。 すべての癌からぼうこう癌を除外することは、残りの癌の陽性用量応答を変化させなかった。 TCDDの累積曝露レベルが異なる労働者間では、喫煙または社会経済的地位の重要な違いは期待されない。 禁煙関連癌は喫煙関連癌と同じ用量反応を示した。

私たちの知る限りでは、becherらによって実施された疫学的研究に基づく以前のリスク評価は一つしかありませんでした。 ドイツの化学労働者のコホートで（20）。 これらの著者らは、我々のものと同様の累積血清レベルを推定するための方法論を使用した。 1.0pg/kg/日のTCDD摂取量と10年の潜伏を仮定したとき、彼らの三つのベストフィッティングモデルは、0.0013-0.0056の男性（70歳まで）のための過剰寿命リスクの範囲 70歳（表3のように75歳ではない）までの2つの最適なモデルを使用した推定値は、1日あたり1.0pg/kgのTCDD摂取に対する男性の0.007-0.0004であり、Becher et al.

私たちの生涯リスクの推定値は、線量応答曲線の形状が大きな影響を与える可能性のある低レベルでのリスクの評価によく見られるように、モデ 累積線量の対数ではなく、区分的線形モデルを使用した75歳による生涯リスクの推定値は、一桁低い（0.0005対0.009）。 両方のモデルはデータに合理的によく適合しますが、後者は低線量で最も高い勾配を持つように制約されているため、区分的線形モデルは対数累積線量 この高い勾配は、非現実的である可能性があり、低用量領域での用量の小さな増加のための癌率の大きな増加を予測します。 両方のモデルに基づく結果は、2倍のバックグラウンドレベルでTCDD（またはTEQs）への環境曝露について、10-3-10-2のオーダーの生涯過剰リスクを支持する。 この推定値は、環境暴露の高レベルでの寿命過剰リスクの同様の推定値を持っているダイオキシンのための最近の環境保護庁ドラフトリスク評価www.epa.gov/ncea/dioxin.htm）。

私たちのアプローチにはいくつかの制限があり、不正確さが導入されました。 実際には、半減期は体重によって変化する可能性が高く、データは限られていました。 さらに重要なのは、曝露スコアと血清レベルとの関係を推定するために、ある化学工場で170人のサンプルに制限されており、これらの労働者は研究のすべての人を代表していなかった可能性があることです。 この工場での作業履歴は、他のいくつかの工場ほど詳細ではなく、この工場での外部暴露スコアの元の開発を妨げました。 この制限は、この植物での血清レベルと曝露スコアとの関係を推定する際に不正確さをもたらし、他のすべての植物での曝露スコアからの血清レベ それにもかかわらず、累積血清レベルは、癌の合理的に良好な予測因子であることが証明され、データに合理的な適合を提供した。 さらに、累積血清レベルの使用は、外部暴露スコアとは異なり、公衆衛生および規制当局にとって有用である摂取単位（一日あたりキロあたりピコグラム）でリスクを推定することを可能にした。

私たちが研究した労働者はTCDDに大きく曝されており、平均3桁高い曝露レベルを背景よりも持っていました（最後の曝露時の1,589ppt対5-10ppt）。 しかし、平均は被ばく分布の上位10％の労働者によって支配されていました。 最後の暴露時の推定中央値レベルはかなり低く、98pptでした。 被験者のかなりの数は、比較的低い推定暴露レベルを有していた。 私たちのコホートでは、最後の暴露時の推定血清レベルの5番目、10番目、および25番目のパーセンタイルは、それぞれ18、21、および37pptであった。 かなりの数の被験者が背景の数倍の暴露レベルしか持っていなかったことを考えると、背景レベルでのリスクを推定するための暴露応答データの外挿は不合理とはみなされないかもしれない。 しかし、全体的な用量反応曲線の形状は、依然として、より高い癌率を有する最も高い曝露を有する労働者によって駆動された。 このジレンマは、多くのリスク評価で典型的です。主にラットからの動物データは、TCDDに対する発癌性応答が低用量レベルで閾値を有するかどうかに関する一貫した証拠を提供していない（19）。

私たち自身のデータでは、しきい値を持つモデル（低用量でリスクの増加がないと仮定）は、それらのないモデルと同様に適合しませんでした。

私たちのデータでは、75年の生涯にわたって背景暴露の倍増による癌の相対リスク（率比）は、1.005から1.07の範囲で非常に小さいことに注意してくださ しかし、この小さな相対リスクは、75歳までの癌死亡率の背景リスクが高い（12％）ため、癌で死亡する10-2または10-3のオーダーで過剰な生涯リスクをもたらすのに十分である。

私たちの暴露応答の結果は、ドイツのコホート（20）からの同様の結果と併せて、最近の環境保護庁のダイオキシンのリスク評価を支援するものです。 リスク評価のためのヒトデータの使用は、曝露の定量的推定が利用可能である場合、げっ歯類からヒトへの外挿に関与する不確実性を回避することによ 私たちのケースでは、多くの疫学研究で利用可能なものよりも優れた、人間の曝露を推定するための合理的に良いデータを持って幸運でした;私たちは、ヒトにおけるTCDDの長い半減期と私たちのコホートのサンプルにおける血清TCDDレベルの利用可能性を利用することができました。

著者は、貴重なプログラミングヘルプを提供したSue Nowlin博士とAmy Feng博士を認めています。 原稿草案に関する貴重なコメントは、リンダ-バーンバウム、ディーター-フレッシュ＝ジャニス、デイヴ-ダンコビッチ、レスリー-ステイナー、マノリス-コゲヴィナス、ケニー-クランプ博士から受け取った。