神経内分泌腫瘍患者における肝metastasesの外科的治療

はじめに

神経内分泌腫瘍（NETs）は、一般的に良好な予後と見られる成長が遅い異質新生物である。 この異種新生物群は、診断時に肝転移にしばしば関連する非機能性腫瘍、またはペプチドホルモンを分泌する機能性腫瘍のいずれかとして定義さ これらのホルモンは、紅潮、下痢、動悸などの症状の特徴的なパターンを引き起こす可能性があります。 ネットは比較的まれであり、発生率は2.5から5.3あたり100,000(1)です。 主に、ネットは胃-腸-膵臓神経内分泌路から生じる。 胃-腸-膵臓神経内分泌腫瘍（GEP-NETs）は、消化管の内分泌細胞から生じるカルチノイド腫瘍、または膵臓神経内分泌腫瘍のいずれかであり得る（2）。

2010年、世界保健機関（WHO）および腫瘍ノードMetastases（TNM）ステージングシステムは、欧州神経内分泌腫瘍学会（ENETS）および米国癌合同委員会（AJCC）の増殖指数（有糸分裂指数および/またはKi67）によって定義される三つのクラスの腫瘍（G1、G2、G3）を同定した新しい分類システムを認めた。 NETsの大部分は高分化腫瘍（G1、G2）として認識されているが、神経内分泌癌はG3カテゴリ（3）に属しています。

リンパ節の後、肝臓はNETs metastasesの支配的な部位である。 同期肝metastasesは、患者の75-80％に存在し、これは重要な有害な予後因子である。 それが実現可能である場合、原発腫瘍および肝転移の両方の積極的な外科的管理は、全生存率を広範囲に改善する（4-6）。 原発性肝神経内分泌腫瘍は極めてまれであり、他の原発性腫瘍を除外することによって診断される。 転移と同様に、原発性肝ネットの主な治療は外科的切除である（7,8）。

現在、転移性ネットのための多くの治療選択肢があります。 これには手術が含まれます（例： びインターフェロンを用いた生物療法、熱的切除技術（例えば、無線周波数切除（ＲＦ Ａ）、マイクロ波切除、凍結療法）、および経カテーテル塞栓術を用いた塞栓術、化学塞栓術、

RFAは、ホルモン症状を軽減し、制御することを目的とした緩和的な選択肢です。 したがって、化学療法、ソマトスタチン類似体、化学塞栓術、および切除を含む他の治療モダリティが失敗した場合、腹腔鏡下RFAが示唆された。 Akyildiz et al. 神経内分泌肝metastasesの無線周波数アブレーションとの最大の前向きな経験の一つを報告しました。 Akyildizは、この研究のための選択基準を推奨10cmの最大腫瘍サイズ、十五の腫瘍の最大数、および20％未満の肝臓の関与が含まれています。 症状の軽減は、腹腔鏡下RFA（9）で治療されたすべての患者の97％で達成された。 さらに、BerberらSipersteinは、繰り返しアブレーション症例で罹患率に有意な増加がなかったことを示した。 これは、再発の場合に腹腔鏡下RFAを反復的に行うことができるという概念を支持する（10）。

病理組織学的分析および臨床評価に加えて、生化学的プロファイルはNETs診断において主要な役割を果たす。 血清5-hydroxyindoleactic酸（5-HIAA）セロトニンの故障のプロダクトは24時間、それに得られる尿サンプルでです網のために非常に特定測定することができます。 但し、5HIAAのレベルの無感受性はChromogranin Aのような他の循環のペプチッドホルモンの測定を必要とします、Chromogranin Aは網（11-13）のための100%の特定および感度が高いマー 一方では、特定の腫瘍はインシュリンおよびcペプチッドの上昇値と関連付けられる膵臓のinsulinomaのような特定のホルモンと特徴付けられます;これはgastrinomaおよびGastrinの場合には同様に本当です。 他のマーカーは、シナプトフィシン、ニューロン特異的エノラーゼ（NSE）とカルシトニン（4,14,15）などのすべてのネットに共通しています。

イメージング技術は、肝metastasesを有する患者の診断および管理において重要な役割を有し、これにはソマトスタチン受容体シンチグラフィー、CTスキャンお これらの技術は、主要な血管への質量特性、分布、および位置を推定する肝metastasesの存在を検出するのに役立つ。 残念なことに、これらの技術のすべては、小型の肝転移（すなわち、腫瘍<直径0.5cm）を同定することに失敗した。

この議論は、NETs肝metastasesの外科的治療に焦点を当て、外科的切除のすべての形態だけでなく、肝移植を検討します。

オープン外科的切除

一般に、肝metastasisを有する患者は、（I）衰弱を必要とするカルチノイド症候群を有するかなりの肝疾患または（II）積極的な治癒切除を伴う治癒可能性のある限られた疾患のいずれかで存在する。 多数の研究は、肝転移のための完全な肝切除が有意に他の保存的治療（5,6,16-18）と比較して長期生存を改善していることを確認しています。

積極的な外科的切除は、孤立性肝metastasisを伴うNetの5年生存率を100％に増加させる。 播種転移性ネットは、外科的切除後51％の5年生存率を被る場合（19）。 原発腫瘍部位、組織学的グレードおよび肝臓以外の転移部位を含む複数の因子が、全生存において主要な役割を果たす（20,21）。 使用される外科的アプローチは、転移の分布に依存する。 一葉転移では、原発腫瘍の切除と肝metastasisは同期的に完了することができますが、二葉転移ではしばしば不完全な左葉切除と右門脈結さつを必要とし、続いて右葉切除を二段階のアプローチで行うことができます（22）。

原発腫瘍および隣接する腸間膜リンパ節の切除は、生存率の有意な増加をもたらす。 積極的な外科上の主義の心配は腹部の切除と共に忍耐強い安全、hepatectomy重要な罹患率および死亡率と特に同期膵臓切除（関連付けられることができる23） 改善された生存は、Ｈｉｌｌらによって報告されている。 肝切除と膵根切除を併せ持つ場合には、肝切除術を併用する。 しかし、この研究は、重要な選択バイアス（のために批判されている24）。

バイオマーカーの有意な減少は、症状の軽減および疾患制御に関連している。 しかし、複数の非切除可能な肝metastasesの場合、臨床試験は他のモダリティよりも手術を提唱していません。 さらに、肝metastasis切除後に疾患の再発が報告された（25）。

SSAsによる手術管理は、術中および術後カルチノイドの危機を避けることが示されている。 これは、多くの場合、カルチノイド症候群（によって特徴付けられる転移性機能腫瘍の場合には特に重要である26）。

肝metastasesを有するNETs患者には、腹部探査中の予防的胆嚢摘出術が適応される。 この戦略は、ソマトスタチン長期治療に関連する胆石を回避し、肝metastases（のための肝動脈塞栓による胆嚢壊死を防ぐために示されている27）。

低侵襲腹腔鏡手術

肥満および脂肪肝は、しばしば転移性肝ネット外科的切除における主要な障害と考えられている。 転移性病変はしばしば多数であり、非常に血管であり、肝転移性病変の90％以上が肝動脈によって供給され、切除はより技術的に困難である。 これは、動脈塞栓術（28,29）などの転移性肝正味腫瘍に対する侵襲性の低いアプローチへの傾向を説明するかもしれません。

腹腔鏡下肝切除術は、手術時間が短く、失血が減少し、輸血が少ないため、多くの外科医にとって好ましい外科的アプローチとなっており、さらに、全体的な入院も大幅に減少し、生理学的機能の早期改善と再開（30-32）を証明した。 これは肥満の患者で最も顕著です。 第二に、腹腔鏡下肝切除術は、オープン手術（と同等で腫瘍学的に健全であることが示されている32）。

腹腔鏡下肝切除術では、外科医は患者の反対側の位置を維持すべきである。 左側の腫瘍の場合、一次外科医は患者の右側にいる。 この位置は、一次外科医が左手の下に右手を置くことを可能にし、冠状動脈の切開および分割のための肝臓の下引き込みを可能にする。 ハンドアシストデバイスは、正中線ポートに隣接する右中腹象限に挿入されます（図1）。 右の肝臓の切除の間に、手援助の港の配置はより優秀な、側面位置にあり、外科医は患者の左側で置かれ、彼の左手を挿入します（図2）。 選択的な管の分離はステープラーのhepatectomyによって達成されます。 切除の間、肝嚢を切開し、超音波解剖器または組織リンク装置を用いて実質の厚さを減少させる（図3）。 実質の最初の2cmが切開されると、残りの切除は血管内ステープラーで完了する。 恒常性はアルゴンのビームと続いて達成され、生物学的の使用と完了するつく。

図1腹腔鏡下肝切除（左側切除）のためのポート配置と外科医の位置決め

図2腹腔鏡下肝切除（右側切除）中のポート配置と外科医の位置決め

図3主要な肝切除前にグリソンのカプセルを切開する超音波解剖器の使用は、血管内ステープラーの配置前に不可欠である

最近、我々は比較 ネット肝metastasesの管理のための肝切除を開くために腹腔鏡。 腹腔鏡下肝切除は、より低い再発率を有し、27％の平均間隔で14ヶ月と比較して47％の平均間隔で15.9ヶ月オープン切除で。 腹腔鏡下切除術は手術時間と入院期間が短くなっている。 腹腔鏡下群の全体的な3年生存率および3年の無病生存率は、それぞれ100％および73.3％であった。 合併症は開腹手術群に比べて腹腔鏡下群で低かった。 さらに、腹腔鏡手術は、大、小、非定型、さらには再肝切除の場合には安全で実行可能であると考えられている。 しかし、転移の数は4を超えてはならず、負のマージンを達成するために肝切除を延長する必要はありません（33）。

肝臓移植

肝臓移植は、外科的治療と医学的治療の両方が病気を根絶できない場合には、別の外科的選択肢とみなされるべきである（34,35）。 残念なことに、再発性肝疾患による肝移植後の死亡率は依然として大きな懸念事項である。 五年間の再発フリー率は25-50％（36）から変化します。 肝移植は、切除不能な腫瘍、低いki-67指数および肝外疾患（15,37）を有する若年患者（<50歳）にとって実行可能な選択肢である。 疑わしい肝外病変は、肝臓移植に進む前に、探索的腹腔鏡検査または開腹術を用いて評価されるべきである。

原発腫瘍およびリンパ節は、肝臓移植の前に切除する必要があります。 これは、膵臓または腸切除と移植手術との結合に関連する高い周術期リスクを回避するのに役立つ（36,38）。 さらに、早期原発腫瘍切除は、移植のための患者の選択に重要であるKi-67指数、および分化の程度を含むネットの病理組織学的特性を決定するのに役立ち 患者の選択基準は、低悪性度の腫瘍、G1、十パーセント以下のKi-67指数および高出力フィールドあたり2以下の有糸分裂を有する患者を含む（39）。

難治性カルチノイド症候群および肝不全症状は、すべて肝移植の適応である。 しかし、移植のための選択基準は、臨床的改善を保証すべきである。 その結果、患者の生活の質の向上は、肝臓移植および免疫抑制の両方のかなりのリスクを超えなければならない（36,40,41）。

化学療法、動脈塞栓術、および再発腫瘍の積極的な手術は、生存率（42）を改善することができるにもかかわらず、ドナー臓器の需要と公正な選択基準の必要性を考えると、肝移植は物議を醸している（41）。

結論

NETs肝metastasesの治療には、いくつかの外科的選択肢があります。 治療の選択は、症状、転移の分布、および腫瘍の組織学的特徴に依存する。 それにもかかわらず、転移性ネットを有する患者の管理における熱切除技術、塞栓術、およびソマトスタチン類似体などの他の肝臓指向の治療選択肢と手術を比較するエビデンスベースのデータはない。 未来は可変的な処置の選択とより励ますようである。 積極的な外科切除が管理のための金本位に残るが、ベテランのlaparoscopicレバー外科医によるlaparoscopic選択は安全、実行可能である場合もあり、より早い回復および少数 しかし、すべての治療選択肢が診断とフォローアップの両方で検討されることを保証するために、患者は学際的なチームの監督下で管理されるべきで

謝辞

開示:(I)この研究および研究に対するすべての財政的および物質的支援は、Tulane UniversityおよびTulane University Hospitalによって完全に支持された。(II)著者は、貢献に含まれる情報に関心を持っている企業またはその他の事業体に財政的利益を持たない。(III)さらに、報告すべきその他の利益相反はない。

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