要約

腹部大動脈石灰化（AACs）は、冠動脈石灰化と強く相関し、心血管死亡率の予測因子となり得る。 我々は、サイズ、形状、およびAACsの分布は、死亡率とどのようにそのような予後マーカーがKauppilaによって導入された最先端のAC24マーカーと比較して実行するに関連し メソッド。 308閉経後の女性のために、我々はAACの数と病変は、その面積、シミュレートされたプラーク面積、厚さ、壁のカバレッジ、および長さの面で占めている腹部大動脈 我々は、ハザード比（HRs）につながるCox回帰を介して8-9年後の死亡率のインター/observer再現性と予測能力を分析しました。 結果。 変動係数は、すべてのマーカーの25％以下であった。 最強の個々の予測因子は、石灰化の数（）と石灰化プラークのシミュレートされた面積率（）であり、AC24（）とは異なり、彼らは伝統的な危険因子を調整した後にも死亡率 複合Cox回帰モデルでは、最も強力な相補的予測因子は石灰化の数（）および面積割合（）であった。 結論。 Ｘ線写真から定量化されたＡＡＣの形態測定マーカーは，ＣＶＤ死亡のリスクをスクリーニングし監視するための有用なツールである可能性がある。

1. はじめに

心血管疾患（CVDs）は、ヨーロッパと米国で流行している死因です。 これは健康な生活様式および危険率管理がCVDの開発を防ぐことができること一般的な受諾にもかかわらずあります。 さらに、CVDで突然死亡した女性の3分の2には、以前に認識された症状はありません。 したがって、タイムリーな介入を促す可能性のある心血管リスクの効果的かつ広く適用可能な指標を見つけることが不可欠である。

アテローム性動脈硬化症のイメージングのための現在の非侵襲的なモダリティは、放射線写真、超音波、コンピュータ断層撮影（CT）、および磁気共鳴画像（MRI）です。 頸動脈IMTがアテローム性動脈硬化症と関連付けられるために示され、こうしてCVDのためのマーカーであるので超音波が頸動脈内膜媒体の厚さ(IMT)を視覚化 Multislice CTは、冠動脈石灰化（CAC）の程度を再現性よく定量化することができ、喫煙などの従来の危険因子とは独立して心血管リスクの強力な尺度を提供し、潜在的には喫煙などの従来の危険因子よりも強力です。 ただし、電離放射線への比較的大きい露出が原因で、臨床線量CTの使用は大規模なスクリーニングで、中間危険の患者のinterventional処置を助けるためにだけ勧めら 逆に、低用量CTは、スクリーニング目的で冠動脈石灰化を評価するために使用することができ、そのコストのみが制限要因である。 MRIは、異なる血管床におけるアテローム性動脈硬化症を評価するための非侵襲的なモダリティである。 しかし、MRI測定はより小さい動脈のサイズによって挑戦され、特に冠状動脈の査定は心臓および呼吸の動きの人工物が困難な原因である。 なお、またMRIはまだスクリーニングの目的のための費用効果を証明しなければならない。石灰化のために冠状動脈を検査する代わりに、腹部大動脈を評価することであり、それはx線写真を通してアクセス可能な冠状動脈に反している。

腹部大動脈石灰化（AACs）は、心血管罹患率および死亡率の強力な予測因子であり、冠動脈石灰化と強く相関し、したがって、冠動脈の問題のリスクを予測す 腰部大動脈x線写真からCVDリスクを推定するための最先端の方法論は、Framingham研究グループによって提案された腹部大動脈石灰化スコア（AC24）です。 大きな利点は、このようなＡＡＣスコアリングは、例えば、閉経後の女性の場合、これらの画像が骨粗鬆症スクリーニングから容易に入手可能であるため、電離放射線被ばくまたは費用を追加することなく実施することができることである。

我々は、上記のようにCT、MRI、または超音波から利用可能にすることができる情報の形態測定の側面も、単純なx線写真から定量化されたAACの新規マー AC24スコアの半定量的なグレーディングのために、このようなマーカーは、潜在的により敏感である可能性があります—特に小さな石灰化の潜在的な意義を調 このために，腰部大動脈領域における石灰化沈着物の境界を概説し，石灰化沈着物の数と石灰化によって覆われた腹部大動脈の割合を面積，シミュレートされたプラーク面積，厚さ，壁被覆率および長さの観点から定量化した。 これらの潜在的なAACマーカーは、精度とCVD関連死亡率を予測する能力のために評価されました。

2. 材料および方法

2.1. 研究人口

308女性は、1992年に放射線学的に検査されたマルチセンター PERF研究に参加した人から選択され、2001年にフォローアップEPI研究で再び検査されました。 私たちは、彼らの最初と第二の診療所の訪問の間の間隔が8-9年であったものを選びました,知られている生きている/死亡率の状態で,閉経後であった,そ 死亡状況に関する情報は、デンマーク保健省の中央登録簿を介して取得され、死亡原因はCVD、癌、およびその他の原因の3つのグループに分類されました。 研究は地元の倫理委員会によって承認され、患者はインフォームドコンセントフォームに署名した。

2.2. 代謝および物理的測定

ベースラインでは、人口統計情報と、年齢、体重、身長、ボディマス指数（BMI）、腰と腰の周囲、収縮期および拡張期血圧（BP）、治療された高血圧、治療された糖尿病、喫煙、定期的なアルコールと毎日のコーヒー消費、および毎週のフィットネス活動などのCVDリスクパラメータが収集された。 血液分析装置（Ｃｏｂａｓ Ｍｉｒａ Ｐｌｕｓ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、空腹時グルコースおよび脂質プロファイル（総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、ＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、およ

これらの測定に基づいて、複合リスクマーカー、全身冠動脈リスク評価（スコア）およびFraminghamスコアを計算した。 スコアは、年齢、喫煙状態、総コレステロールのレベル、および収縮期血圧の組み合わせであり、FraminghamスコアはHDL-Cおよび高血圧治療状態と同じ変数で構成され2.3.

X線分析

腰部大動脈（L1-L4）の側方X線画像は、それぞれ1992年と2001年にフィルム上で取得され、2007年/2008年にDosimetryProAdvantageスキャナ（Vidar、Herndon、USA）を使用してデジタル化され、12ビット 患者の状態の事前の知識のない三人の訓練を受けた放射線科医は、手動でデジタル化された画像で椎骨（L1-L4）、対応する腹部大動脈壁、およびそれらの石灰化のコーナーとミッドポイントに注釈を付けた。 3人の放射線科医は10年、8年、5年の経験を持っていました。 彼らは、放射線読み取りユニット（Sectra、Linköping、スウェーデン）と、Matlab（MATHWORKS、Natick、米国）でそのタスクのために特別に実装された注釈ソフトウェアを使用して、図1に示すように、明るさとコントラストの変更、ズームインとズームアウト、およびアウトラインの編集を可能にしました。

図1

x線の手動注釈：青では異なる椎骨点、緑では大動脈壁、赤では石灰化が見られます。

AC24は、対応する大動脈壁にAACsを投影することによって構築されました。 その後、各椎骨L1-L4に隣接する大動脈切片は、病変の職業の程度によって等級付けされました: AACがない場合は0、投影された壁の1/3未満を占めるAacの場合は1、投影された壁の1/3以上を占めるAacの場合は2、壁の2/3以上を占めるAacの場合は3。 AC24スコアリングの例を図2に示します。 放射線科医によって提供されたAC24スコアに加えて、石灰化の概要は、AC24の代替コンピュータベースの計算に使用されました。

図2

AC24の模式図。 Ａ Ｃ２ ４は、対応する大動脈壁にＡＡＣを突出させることによって構築される。

石灰化を伴うすべての画像について、注釈は三つの異なる放射線科医のいずれかによって行われた。 8つの画像のサブセットについては、二つの放射線科医による注釈は、インターとオブサーバー内の精度を評価するために二度行われました。 再アウトライニングは、以前の輪郭に盲目に行われ、約六から八週間で分離されました。2.4.

AACマーカー

提案されたAACマーカーは、放射線科医のコンピュータ支援された放射線写真における石灰化沈着物の輪郭から自動的に計算された。（ｉ）面積割合：Ａａｃｓによって占有されるＬ１〜Ｌ４に隣接する腰部大動脈の面積の割合。（ii）シミュレートされた面積割合：X線分析はAACsの石灰化したコアを視覚化することができるので、観察されたAACsの面積と形状から基礎となるアテローム性動脈硬化性炎症の大きさを推定しようとした。 アテローム性動脈硬化性炎症の程度は、半径200ピクセル（約8.9ミリメートル）の円形構造要素と形態学的拡張によってシミュレートされました。 構造化要素の大きさは、データのサブセットに関するパラメータ研究によって導出され、石灰化プラークを取り巻くアテローム性動脈硬化性炎症の大きさが3mmから5-10mmの間であると推定した組織学および画像解析観察と比較することによって生物学的に賢明であることが確認された。 完全なプラーク領域のこのコンピュータベースのシミュレーションの図を図3に示します。 シミュレートされた領域の割合は、石灰化したコアとシミュレートされた炎症領域の両方を含むシミュレートされたプラークによって覆われた腰部大動脈

図3

左：組織学で見ることができるものと同様のプラークの概略的な可視化。 石灰化したプラーク（水色）は、壊死組織（灰色）の領域に囲まれている。 右: シミュレートされた領域は、石灰化したプラーク（水色）の形態学的拡張（円で視覚化）によって組織学に見られる壊死組織（緑色）の領域を模倣しようとする。

（iii）厚さの割合：大動脈の幅に対する大動脈壁に沿ったAACsの平均厚さ。（ｉ ｖ）壁の割合：Ａａｃｓによって覆われた前腰部および後腰部大動脈の壁の割合。（ｖ）長さの割合：Ａａｃが任意の位置（前方、後方、または内部）に存在した大動脈の長さの割合。（ｖ）長さの割合：Ａａｃが任意の位置（前方、後方、または内部）に存在した大動脈（六）石灰化堆積物の数: 各x線写真のL1とL4の間に表示される別個のAACsの数。

X線画像の手動注釈に基づいて、これらのマーカーが確実に確立できる程度を検討し、代謝マーカーまたは物理マーカーを調整した場合にも、死亡率との関連性2.5.

統計分析

Kendallのコンコーダンス係数は、放射線科医の注釈の輪郭に基づいて、元のX線に直接放射線科医によって作られた石灰化画像のAC24スコー

この目的のために特別に割り当てられた8つの画像の放射線科医の手動注釈のインターおよびオブサーバー内の変動を測定するために、Jaccard Index（）を使用し 二つの輪郭で石灰化したと同定された領域の比を，少なくとも一つの輪郭で石灰化したと同定された領域で割った比を計算した。 Jaccard指数は、合意なしの場合は0から、完全な合意の場合は1まで変化します。 通常、Cohen’sは、ピクセルのようなカテゴリ項目の評価者間の合意を測定するために使用されます。 しかし、統計は非常に大きなクラスの非石灰化ピクセルによって支配され、個々のピクセルスコアは統計的に独立しているとはみなされません。

放射線科医の輪郭から計算されたAACマーカーの間およびobserver内変動は、変動の平均係数（CV）によって8つの画像で分析された。

個々のAACスコアの標準偏差変化（HR）当たりのハザード比の観点から死亡率の予測力は、死亡時間が転帰変数であり、生存者が右打ち切りされたCox回帰によ この分析は、未調整のマーカーだけでなく、生物学的変数の三つの異なるセットで調整されたマーカーで実行されました: （a）年齢、喫煙状態、およびトリグリセリドレベルからなるモデル、（b）スコア、および（c）Framinghamスコア。 各セットの生物学的変数を、Cox回帰によって導出されたそれらの重みと線形計量によって1つの新しい変数に結合することによって調整しました。 この新しい変数は、調整したいイメージングマーカーの別のCox回帰モデルに含まれていました。 イメージングマーカーの結果の重量は、生物学的に調整された予後のパワーを決定します。

AACマーカーの相補性を分析するために、すべてのAACマーカーを持つ後方段階的削除Cox回帰モデルが構築されました。 有意でないマーカーは、significant-values()を持つマーカーのみが残るまで連続して削除されました。 このようにして、互いに補完し、補足情報を与えた単一のマーカーが同定された。

3. 結果

データは、1992年に308人の被験者から撮影されたベースライン画像で構成されていました。 これらのうち、121の被験者は、ベースラインまたはフォローアップで石灰化を有していなかった。 残りの187人の被験者のうち、52人が癌（）、CVD（）、または他の原因（）のためにフォローアップ前に死亡しており、135人の生存者はベースラインまたはフォローアップで腹部大動脈石灰化の程度が異なっていた。 研究集団の概略的な概要を図4に示し、物理的および代謝的測定の概要を表1に示します。

Figure 4

A schematic overview of the study population.

放射線科医とコンピュータベースのAC24スコア135石灰化画像は優れた一致していた（Kendall’s、）。

それぞれ四つの注釈を持つ8枚の画像のセットでは、放射線科医のAAC輪郭間の平均Jaccard指数は、observer内変動の場合は(0.24–0.79)、observer間変動の場合は(0.29–0.73)で 二つの放射線科医は、それぞれ（0.24–0.65）と（0.38–0.79）のobserver内変動を持っていた。 8つの画像の同じセット上のAACマーカー精度のCV値は12の間でした。5% and 24.9% (Table 2).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 5

An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.

AACマーカーのそれぞれの平均値とそれぞれの標準偏差は、表3に記載されています。 生存者と比較して、CVD死亡群と癌死亡群の平均との間には明らかな違いがあった。

表4は、シミュレーションされた面積の割合と石灰化数（NCD）がCVD死亡率に対する最大の個々の予測力（、および、）を有することを示しています。

それらのハザード比は、CVD死亡群ではそれぞれ2.0と2.96と1.76と2.44の間、cvd/癌死亡群ではそれぞれ1.68と2.32と1.69と2.28の間である。 すべてのハザード比は、三つの異なる生物学的モデルを調整する前と後の両方でunity()とは有意に異なっています。 AC24の調整されていない個々の予測電力は低い（、）。 三つの異なる生物学的モデルの調整後、AC24のハザード比の有意性が減少し、いくつかのケースでは除去され、CVD死亡群では0と1.66の間、CVD/癌死亡群では1.29と1.64の間のハザード比につながる。

7つのイメージングマーカーの組み合わせ予測力の結果は、CVDおよびCVD/癌群について表5に見ることができます。 Cox回帰モデルでマーカーを組み合わせると、面積率とNCDのみが有意なままであった（、）。