臨床薬理学
行為のメカニズム
乳癌の細胞の成長多分エストロゲン依存した。 Aromataseは前およびpostmenopausal女性のエストロゲンへのconvertsandrogens主な酵素です。 エストロゲン（主にestradiol）のmainsourceがpremenopausal女性の卵巣の間、postmenopausal女性の循環のエストロゲンの主なもとはperipheraltissuesのaromataseの酵素によってエストロゲンへ副腎および卵巣のExemestaneは自然なsubstrateandrostenedioneと構造的に関連している不可逆の、ステロイドのaromataseの不活性化剤、です。
Exemestaneは構造的に自然なsubstrateandrostenedioneと関連しています。 それはaromataseの酵素のための偽の基質として機能し、不活性化を引き起こすtheenzymeの活動的な場所に不可逆的に結合する効果の別名”自殺阻止中間物にisprocessed。”Exemestaneはかなり循環のエストロゲンの集中のinpostmenopausal女性を下げましたり、副腎の生合成のofcorticosteroidsまたはアルドステロンに対する探索可能な効果をもたらしません。 Exemestaneはaromataseの酵素を禁じるそれより集中少なくとも600timeshigherまでsteroidogenic細道で他のenzymesinvolvedに対する効果をもたらしません。
薬力学
エストロゲンへの影響
0.5から600mg/日までのexemestanerangingの複数の線量は、高度な乳癌を有する閉経後の女性に投与されました。 血しょうエストロゲン（estradiol、estroneおよびestronesulfate）抑制はa25mg線量で達成されて少なくとも85%から95%の最高の抑制が5mg毎日の線量のofexemestaneで、始まって見られました。 Exemestane25mgの日刊新聞は乳癌を持つpostmenopausalwomenの98%によって全身の芳香族化を（radiolabeled androstenedioneの注入によってasmeasured）減らしました。 Exemestane25mgの単一の線量の後で、循環のエストロゲンのmaximalsuppressionは4から5日間投薬のandpersistedの後で2から3日起こりました。
コルチコステロイドへの影響
毎日200mgまでの用量の複数回投与試験では、エクセメスタン選択性は、副腎ステロイドに対するその効果を調エクセメスタンは、ベースラインまたは任意の用量でACTHに応答しないでコルチゾールまたはアルドステロン分泌に影響を与えませんでした。 従って、glucocorticoidまたはmineralocorticoidreplacement療法はexemestaneの処置と必要ではないです。
他の内分泌の効果
Exemestaneは男性ホルモンの受容器のためのわずかな類縁（dihydrotestosteroneに対して0.28%相対的な）を除いてsteroidalreceptorsにかなり結合しません。 しかし男性ホルモンの受容器のためのits17dihydrometaboliteの結合類縁は親混合物の100倍です。 25mgまでのexemestaneの毎日の線量にandrostenedione、dehydroepiandrosteronesulfate、または17-hydroxyprogesteroneの循環のレベルのsignificanteffectがなかったし、テストステロンのレベルをincirculating小さい減少と関連付けられました。 テストステロンのandandrostenedioneのレベルの増加は200mgまたは多くの毎日の線量で観察されました。 性ホルモンの結合のグロブリン(SHBG)のAdose依存した減少は2.5mgまたはより高いの毎日のexemestaneの線量と観察されました。 血清のluteinizingホルモン(LH)および小胞刺激的なホルモン(FSH)のレベルのわずかな、nondose dependentincreasesはfeedbackatの結果として低い線量で下垂体のレベル観察されました。 Exemestane25mgの日刊新聞は重要な効果のonthyroid機能をもたらしませんでした。
凝固および脂質の効果
エクセメスタン（N=73）またはプラセボ（n=73）で治療された早期乳癌を有する閉経後女性の研究027では、凝固パラメータは部分トロンボプラスチン時間、プロトロンビン時間、およびフィブリノーゲンを活性化させた。 血しょうHDLのコレステロールはexemestaneによって扱われる患者のdecreased6–9%でした;総コレステロール、LDLのコレステロール、トリグリセリド、アポリポ蛋白質-A1、アポリポ ホモシステインのレベルの18%の増加はまた偽薬と見られる12%の増加と比較されるinexemestaneによって扱われる患者観察されました。
薬物動態
健康なpostmenopausalwomenへの経口投与に続いて、エキセメスタンの血漿濃度は約24時間のamean末端半減期でpolyexponentially低下する。 エクセメスタンの薬物動態単回投与（10〜200mg）または反復経口投与（0.5〜50mg）の後に比例した用量である。 Exemestane25mgの繰り返された毎日の線量の後で、不変の薬剤のplasmaconcentrationsはsingledoseの後で測定されるレベルに類似しています。 単回投与または反復投与後の高度な乳癌を有する閉経後女性における薬物動態パラメータは、それらの不健康な閉経後女性と比較されている。 繰り返された投薬の後で、高度の乳癌を持つ女性の平均oralclearanceは対応するより高いsystemicexposureの健康なpostmenopausal女性のoralclearanceより低い45%でした。 乳がん女性の反復投与後の平均AUC値（75。4ng•h/mL）は、健康な女性（41.4ng•h/mL）の約二倍であった。
吸収
経口投与後、エキセメスタンは、乳癌の女性では1.2時間、健康な女性では2.9時間の平均tmaxで、健康な女性よりも乳癌の女性でより急速に吸収されるように見えた。 放射性標識されたエキセメスタンの約42％が消化管から吸収された。 高脂肪朝食は、絶食状態と比較して、それぞれ59％および39％のAUCおよびCmax ofexemestaneを増加させた。
分布
エクセメスタンは、組織に広く分布しています。エキセメスタンは血漿タンパク質に90％結合しており、画分結合は総濃度に依存しています。 アルブミンとα11-酸糖タンパク質の両方が結合に寄与する。 エクセメスタンおよびそれの分布血球への代謝物はごくわずかである。
代謝
エクセメスタンは広範囲に代謝され、血漿中の未変化薬物のレベルは全放射活性の10％未満を占める。 Exemestaneの新陳代謝の最初のステップは位置6のメチレン基の酸化および多くの二次代謝物質の17ketoグループのwithsubsequent形成の減少です。 各代謝産物は、限られた量の薬物関連物質のみである。 代謝物質のareinactiveはまたはparentdrugと比較される減らされた潜在的能力のaromataseを禁じます。 一つの代謝産物はアンドロゲン活性を有する可能性がある。ヒト肝臓製剤を用いた研究では、シトクロムP450 3A4（CYP3A4）がエクセメスタンの酸化に関与する主なアイソザイムであることが示されている。エクセメスタンはアルドケトレダクターゼによっても代謝される。
排除
放射性標識されたエキセメスタンを健康な閉経後の女性に投与した後、尿および糞便中の放射能の累積量は類似していた（尿中42±3％、糞便中42±6％）。a1週間の収集期間にわたって。 尿中で変わらずに排泄される薬物の量は、用量の1％未満である。
特定の集団
高齢者
43歳から68歳の健康な閉経後女性が薬物動態試験で研究されました。 Exemestanepharmacokineticsの年齢関連の変化はこの年齢範囲に見られませんでした。
性別
絶食した健康な男性（平均年齢32歳）に単一の25mg錠剤を投与した後のエクセメスタンの薬物動態は、絶食した健康な閉経後の女性（平均年齢55歳）におけるエクセメスタンの薬物動態と同様であった。
Race
raceのエクセメスタン薬物動態への影響は評価されていない。
肝障害
エクセメスタンの薬物動態が調査されている中等度または重度の肝障害（Childs-Pugh BまたはC）を有する被験者において。単一の25mgの口頭線量に続いて、exemestaneのAUCは健康なボランティアで観察されるそれよりおよそ3倍高かった。
腎障害
単一の25mg用量後のエクセメスタンのAUCは、中等度または重度のレナリン不全（クレアチニンクリアランス<35mL/分/1.73m2）を有する被験者では、健康なボランティアのaucと比較して約3倍高かった。
小児
エクセメスタンの薬物動態は研究されていない小児患者で。ExemestaneはCYP1A2、2C9、2D6、2E1および3A4を含む主要なCYPisoenzymesの何れかを、禁じません。
薬剤相互作用
ExemestaneはCYP1A2、2C9、2D6、2E1および3a4を含
強力なCYP3A4誘導剤リファンピシン600mgを毎日14日間前処理した健康postmenopausalボランティア10人の薬物動態学的相互作用研究では、エキセメスタン25mgの単回投与に続いて、エクセメスタンの平均プラズマCmaxおよびAUC0–γは、それぞれ41％および54％減少した。
臨床薬物動態学的研究では、CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールの同時投与は、エクセメスタンの薬物動態に有意な影響を及ぼさない。 阻害剤との他の正式な薬物-薬物相互作用研究は行われていないが、CYPアイソザイム阻害剤によるexemestaneclearanceに対する有意な効果は起こりそうにない。
臨床研究
早期乳がんにおけるアジュバント治療
グループ間エクセメスタン研究031（IES）は、エクセメスタン（25mg/日）と比較して、アランドマイズ、二重盲検、多施設、多国籍研究であった。 早期乳房癌を有する閉経後の女性におけるタモキシフェン（20または30mg/日）。 2から3年間adjuvanttamoxifen療法を受け取った後無病に残った患者は合計5年間のhormonaltherapyを完了するために付加的な3or2年間のAROMASINかtamoxifenを受け取るために無作為化され
この研究の主な目的は、無病生存の観点から、残りの五年間タモキシフェン療法を継続するのではなく、アロマシンに切り替える方が効果的であったかどうかを決定することであった。 無病生存期間は、ランダム化から乳癌の局所または遠隔再発、対側浸潤性乳癌、または任意の原因による死亡までの時間として定義された。
二次的な目的は、全生存および長期忍容性の観点から二つのレジメンを比較することであった。 転移浸潤性乳癌と遠隔無再発生存までの時間も評価された。
intent-to-treat（ITT）分析における合計4724人の患者をAROMASIN（exemestane錠剤）25mgに一日一回（N=2352）、またはランダム化（N=2372）の前に受信した同じ用量で一日一回タモキシフェンを受け続 人口統計およびベースライン腫瘍特徴を表5に示す。 以前の乳癌治療は、表6に要約されている。表5
表5
表5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| *受容体の状態の結果には、受容体の状態がランダム化時に未知であった被験者からの標本のポストランダム化試験の結果が含まれます。 **exemestaneグループの唯一の被験者は、未知のERステータスとpositivePgRステータスを持っていました。 |
||
表6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *30mgの用量はデンマークでのみ使用され、この用量はケアの標準でした。 | ||
27ヶ月の治療期間の中央値と34.5ヶ月のフォローアップの中央値の後、520のイベントが報告され、theAROMASIN群で213、tamoxifen群で307（表7）。
表7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
治療対象集団における無病生存率は、タモキシフェン群と比較してタモキシフェン群において統計的に有意に改善された。 試験の患者の約85%を表すホルモンの受容器positivesubpopulationでは、病気freesurvivalはまた統計的にかなり改善されました（HR=0.65、95%CI:0.53、0.79、P=0.00001）AROMASINの腕と比較された腕。結節性陰性または陽性の疾患を有する患者のサブグループ、および事前化学療法を受けたか受けなかった患者において一貫した結果が観察された。
全生存更新at119ヶ月の中央値のフォローアップは、アロマシン群で467人の死亡（19.9％）とタモキシフェン群で510人の死亡（21.5％）で、twogroupsの間に有意差を示さなかった。
表8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
図1: 早期乳癌（ITTPopulation）と閉経後の女性のIES研究における疾患フリーサバイバル
進行乳癌の治療
エクセメスタン25mg投与一日一回無作為化二重盲検、多施設、多国籍比較研究と疾患を持っていた進行乳癌を持つpostmenopausal女性 転移性疾患またはアジュバント療法としてのタモキシフェンによる治療後の進行。一部の患者はまた、補助療法または転移性疾患のいずれかとして、以前の細胞傷害性療法を受けている。
三つの研究の主な目的は、客観的な応答率（完全な応答と部分的な応答）の評価でした。 腫瘍の進行までの時間および全生存期間も比較試験で評価した。 奏効率は、世界保健機関（WHO）基準に基づいて評価され、比較研究では、患者治療に盲目にされた外部レビュー委員会に提出された。 比較研究では、769人の患者を無作為化して、一日一回25mg（n=366）またはアセテートメゲストロール40mgを一日四回（N=403）受け取るようにした。 人口統計とベースライン特性は表9に示されています。表9
表9
: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. 2つの処置の腕で観察される客観的な応答率はAROMASINがmegestrolacetateと異なっていなかったことを示しました。 二つのシングルアーム試験からアロマシンの応答率は23.4％と28.1％であった。
表10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. =信頼区間、MA=酢酸メゲストロール、AR=アロマシン | ||
全体的な生存差について結論を出すには、治療群間で死亡が少なすぎた。 比較研究における腫瘍進行までの時間のKaplan-Meier曲線を図2に示します。
図2: タモキシフェン療法後に進行した進行乳癌を有する閉経後女性の比較研究における腫瘍進行までの時間
