MMR欠損と他の腫瘍形成事象との間の時間的関係

MMR欠損は、LS個体のがんを起こしやすい標的組織において最も初期に検出可能な変化の1つである。 LSの突然変異のキャリアからの小さいですか大きい腸癌のための腸の切除は非LS対照患者のどれもと比較して、nontumorous粘膜の1cm2ごとの1つの焦点の頻度のMMR欠損の陰窩の焦点と名づけられる損害を表示します。 ＭＭＲタンパク質は存在せず、ＭＳＩはそのような病変に存在し、両対立遺伝子ＭＭＲ遺伝子の不活性化を示す。 ＭＭＲ欠損陰窩病巣の豊富さは，ＬＳで観察された腺腫または癌腫の数が少ないことと対照的であり，ほとんどの病変は悪性腫瘍に進行しないことを示唆している。 MMR遺伝子変異キャリアからの大腸ポリープでは、MMR欠乏症の有病率は、腺腫性ポリープの大きさおよび異形成とともに増加し、低度異形成を伴う腺腫の67％から高度異形成を伴う腺腫の100％に増加し、後者の頻度は結腸直腸癌に類似している。 LS個体からの過形成ポリープはまれに（<5％）MMR欠陥を表示し、その悪性の可能性は低いと考えられています。 結腸直腸腫瘍形成と同様に、MMR欠損の有病率は、LSにおける子宮内膜腫瘍の進行とともに増加する。 減らされたMMR蛋白質の表現は正常なendometriumの7%、簡単な増殖の40%、および異型の有無にかかわらず複雑な増殖の≥100%と同様にendometrial癌腫で起こるために報告され

一方では目に見える腫瘍への進行のない豊富なMMR欠損陰窩病巣の観察と、他方ではバイアレル性MMR遺伝子不活性化のない腺腫の発生は、MMR欠乏症以外の他の発癌性事象の必要性を示唆している。 先に述べたように、DNAメチル化の変化は、腫瘍形成の初期の事象であり得る。 SFRP1とSLC5A8のプロモーターメチル化は、LS個体から組織学的に正常な結腸粘膜のフィールド欠陥を形成することがあります。 散発的な症例の研究は、異常な陰窩病巣、通常はAPC変異を欠いている大腸腫瘍形成の最も初期の検出可能な形態学的病変におけるSFRP1とSLC5A8プロモータの頻繁な過メチル化を明らかにしており、メチル化は、対応するタンパク質の発現の減少を伴っている。 O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼをコードする修復遺伝子MGMTは、その発現の損失は、通常、プロモーターのメチル化によって、LSおよび散発的な 変異原性メチル付加体を処理するために生じる失敗は、KRASなどの癌関連遺伝子の変異を誘導することによって、または変異またはプロモーターのメチル化 ＭＧＭＴフィールド欠損によるメチル化耐性は、ｍｍｒ欠損の前に散発性またはＬＳ関連ＭＳＩ結腸直腸癌を開始する可能性があると仮定されている。 しかし、MMRとメチル化異常の両方について最も初期の病変（異常な陰窩）を調べたであろうそのような研究は利用できないので、どの異常が最初に来る

結腸腫瘍形成の重要なゲートキーパーであるAPCの変異は、結腸腫瘍形成の初期に起こることが知られているため、この遺伝子はMMR欠損と他の分子事象との間の時間的関係に対処する研究に使用されている。 Apc分変異と選択されたMMR遺伝子（分/+、Msh2−/−と分/+、Mlh1−/−マウス）のノックアウトのためのヘテロ接合マウスの調査は、MMR欠乏症はloh、通常の第二のヒットから点変異に体細胞Apc 一方，散発性ＭＳＩおよびＭＳＳ大腸癌におけるＡＰＣ変異スペクトルの比較は，ｍｍｒ欠損に特徴的な変化の明確な過剰を同定することができず，ＭＭＲ欠損がＡＰＣ変異の後に起こることを示唆した。 まとめると、これまでに実施された研究は、多段階腫瘍形成における他の分子事象と比較してMMR欠陥の年代順を決定する試みにおいて、矛盾するか、ま