ニトロソアミン不純物に関する更新

背景

医学規制当局は、2018年にバルサルタンを含む製品にニトロソアミン不純物であるNnitrosodimethylamine(NDMA)が存在することを初めて認識した。 バルサルタンはアンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）であり、一般にサルタンと呼ばれるアナログ化合物のファミリーに属する。

さらにニトロソアミン不純物は、その後、サルタンファミリーに属する他の医薬品で検出された。: N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）、N-ニトロソジイソプロピルアミン（NDIPA）、N-ニトロソエチルイソプロピルアミン（NEIPA）およびN-ニトロソ-N-メチル-4-アミノ酪酸（NMBA）。

最近では、ピオグリタゾンおよびラニチジン含有製品にニトロソアミン不純物が報告されている。1-3

ニトロソアミンとは何ですか？ニトロソアミン、またはより正確にはN-ニトロソアミンは、ニトロソ官能基を含む任意の分子を指す。

ニトロソアミン、またはより正確にはN-ニトロソアミンは、ニトロソ官能基を含む任意の分子を指す。 これらの分子は、ニトロソアミン不純物がヒト発癌物質である可能性が高いため、懸念されている。 それらはまたある食糧および飲料水の供給にあるが、薬の存在はそれにもかかわらず受け入れられない考慮される。p>

なぜ彼らは存在していますか？

ニトロソアミンの形成は、一般に、二次または三次アミンが硝酸と反応する場合にのみ可能である。 亜硝酸自体は不安定であるが、酸条件の下で亜硝酸塩（NO2）からその場で形成することができる。

サルタン化合物の場合、ほとんどがテトラゾール環を含み、このテトラゾール環の形成は亜硝酸ナトリウムの使用を必要とする。 偶然にも使用された溶媒はアミンまたはアミンの痕跡を含んでおり、これは観測されたNDMAおよびNDEAをもたらした可能性が高い。 ラニチジンのNDMA contentinバッチの起源は現在不明のままである。

しかし、進行中の調査の間に、ニトロソアミンimpuritycontentの可能性は、活性医薬品成分（API）の合成における亜硝酸塩とアミンの同時存在よりも広いと結論づけられた。4

エビデンスは、出発物質、試薬および溶媒の意図しない汚染物質としての亜硝酸塩またはアミンの源–一般的な溶媒ジメチルホルムアミド（DMF）中のジメチルアミンなど–もニトロソアミンが形成される状況を提供する可能性があることを示唆している。 その後の段階からの亜硝酸塩またはアミンの持ち越しはまた、形成の機会を与える可能性がある。 特に、外部供給源からの汚染は、ニトロソアミン含有量の供給源として同定されている。 特に、既にニトロソアミンのレベルを含んでいる溶媒およびリサイクルされた材料の使用からの汚染。 これの引用された例は回復プロセスの一部として残りのアジドを破壊するために亜硝酸ナトリウムと癒やされるリサイクルされたDMFの使用を さらに、材料や溶剤のリサイクルは、処理している材料の内容を考慮して適切な管理を実施できない第三者に外部委託されることがよくあります。装置が顧客の間で十分にきれいにならなければ材料および溶媒はニトロソアミンまたはニトロソアミンを形作るために下流に反応できる不純物と交差汚染されるようになることができる。4b

重要なことに、これらの追加のメカニズム、特に交差汚染は、様々な程度の製品非特異的であり、そうでなければニトロソアミン形成の危険性が予想されない製品に影響を与える可能性がある。 これらの広範な懸念は、欧州医薬品庁（EMA）5は、すべての完成医薬品（FPPs）のマーケティング承認保有者（MAHs）がニトロサミン含有量のリスクを決定するためにリ

毒性

NDMAおよびNDEAは、WHOの国際がん研究機関によって分類されている非常に強力な変異原のグループである、いわゆる”懸念のコホート”に属す。 これらの不純物の効力にもかかわらず、依然として非常に低いリスクがあります発見されたレベルのニトロサミン不純物は、ヒトに癌を引き起こ

NDMAおよびNDEAでは、限られた不純物特異的毒性データのみが利用可能です。

この情報に基づいて、これらの特定の不純物の許容可能な摂取量は、表1に示すように、ほとんどの主要な規制当局によって採用されています。

その構造的類似性のために、NDIPA、NEIPA、およびNMBAは、NDMAおよびNDEAのような毒性学的プロファイルを示すために、国際規制当局によって考慮されている。

表1に含まれていないニトロソアミン不純物については、ICHのM7(R1)guideline8に概説されている原則を使用して許容可能な摂取量を決定することが推奨されている。 バルサルタンの少なくとも一つのニトロソアミンanalogueはAmesテスト陰性であることが判明した。4

規制措置

欧州連合（EU）では、ニトロソアミン不純物（テトラゾール環を含むもの）を含有する危険性のあるサルタンの第31条のレビューに続いて、9メーカーはニトロソアミン不純物を実質的に可能な限り最小限に抑えるために製造プロセスを見直し、変更するよう求められた。 二年間のAtransition期間は、これらの変更を行うことが許可されています。 この移行期間中、表1に概説されている暫定制限が製品に適用されています。 個々の不純物のためにこれらのlimitsforを超過するプロダクトのバッチ、またはNDMAおよびNDEAを両方含んでいるバッチはEUで許可されません。

ニトロソアミンの試験を含むように、sartanseriesのための薬物物質モノグラフに欧州薬局方に改訂が行われています。 さらに、Apiの一般的なモノグラフ（General monograph2034）は改訂中であり、適切なテストも含まれます。

これらの措置の結果、複数のサルタン製品が一時的にEU市場から回収されました。多くは現在、市場に戻ってきました; しかし、患者へのEUのアドバイスは、彼らが薬剤師または医師によってそうするように助言されていない限り、彼らの治療を止めることではなかった。

同様の方法で、USFDAは、許容範囲を超えるレベルの医薬品を特定し、リコールするよう努めました。 USFDAはNITROSAMINECONTENTに関するARBプロダクトそして状態のリストを出版する。10EMAのように、USFDAは、これらの薬物を突然中止するリスク（脳卒中など）が、これらの不純物を含む薬物を継続することに関連する低リスクをはるかに上回る

最近では、ラニチジンおよびニザチジン生成物のバッチで不純物NDMAのレベルが検出されている。 ラニチジン薬は、胸やけや胃潰瘍などの条件を持つ患者の胃酸の産生を減らすために広く使用されています。 それらは店頭および規定で利用できる。規制当局の反応は様々である。 いくつかの個々の欧州の国家規制当局は、asSwissmedicとカナダ保健省は、バッチの分析がNDMAが許容レベルを下回っていることが実証されるまで、すべてのラニチジン製品の販売をリコールまたは停止するための予防措置を講じた。 EMAisは現在、ラニチジンを使用している患者がfromNDMAのリスクにあるかどうかを評価するために利用可能なデータを評価しています。11

USFDAなどの他の当局は、試験結果が暫定レベルを上回るNDMAのレベルを示す場合にのみ、製品の自主的なリコールを要求している。12USFDAは、ほとんどのラニチジンおよびニザチジン製品に含まれるNDMAobservedのレベルは、一般的な食べ物を食べた場合に予想されるレベルと同様であると判

多くの企業が予防措置としてラニチジン製品の自主的なリコールを開始しています。

一般的な措置として、EMAは、すべてのFPPsのMAHsが、化学的に合成された有効成分を含むすべての製品に存在するニトロソアミンの可能性を評価する5大部分の医薬品の製造中にニトロソアミンが形成されることは期待されていないが、交差汚染やアミンおよび亜硝酸塩の意図しない導入の可能性は、企業がこの予防的レビューを行うことを要求している。 これらのレビューは、幅広いinscopeであり、FPP製造を含む製造プロセスのすべての側面を考慮することが期待されています。 EMAは、MAHsが6ヶ月以内にこのレビューを完了することを要求しています。

試験方法

ニトロソアミン不純物が発生する低レベルは、試験のための課題を作成します。

試験方法

ニトロソアミン不純物が発生する低レベルは、試験 サンプルのthetestingで助けるためにはUSFDAはAPIまたはFPPのdeterminingnitrosamineの内容とき考慮されるかもしれない複数のテスト方法を出版しました。

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

USFDA方法のlowertemperateの条件によるラニチジンをテストするときlc-hrms方法の使用を推薦します持っています;あるテスト方法のより高い温度条件によりthesampleはndmaを生13

同様に、欧州評議会の公式医薬品制御研究所（OMCLs）ネットワークは、ニトロソアミンの検査時に使用できるいくつかの方法を公開しており、このwebアドレ、規制当局は、への措置を取る必要があります:

• 国家試験ラボを使用しているかどうか、市場の製品中のニトロソアミンのレベルを確認するか、サプライヤー自身からの自己宣言。 適切なテスト方法は使用されるべきです。
• これらの製品のMAHsは、ニトロサミン汚染の原因を特定し、許容可能なレベル以下のような不純物の制御を確保するための場所の限界に置くため
• MAHsは、ニトロソアミンの将来のレベルが本質的に存在しないことを確実にするために変更を行うよう要求します。

暫定的な尺度として、表1の値は、毎日の摂取量に関する利用可能な最良の情報を表しています。 表1に記載されていない他のニトロソアミン不純物については、ICH’sm7(R1)guideline8に概説されている原則を使用して許容可能な摂取量を決定することが推奨されている。

ニトロソアミンの存在を調査した結果、FPPにおける潜在的なニトロソアミン汚染の完全な考慮は、アミンとニトライトの供給源がAPIの調製に同時に使用されているかどうかよりも広くなければならないことは明らかである。 すべてのFPPsの製造業者は不注意にニトロソアミンの内容をもたらし、これらの危険を軽減するstepstoを取るかもしれないあらゆる状況のためのassessingtheirのプロダ 製造業者へのEUの要求、5は、考慮すべき要因の詳細な説明を提供する。

単一のニトロソアミン不純物のレベルが暫定許容限界以下に観察される場合、そのような製品は一般的に安全とみなされ、市場に残る可能性があ

ニトロソアミンのレベルが許容限界を超える場合、または複数のニトロソアミンが観察される場合、そのような製品は一般的に市場で許可され しかし、この措置を検討する際には、製品が入手できなくなった場合には、各国家当局も患者への影響のバランスをとる必要があります。これには、独自の市場での代替ブランドまたは治療法の利用可能性と、別の治療法への停止または切り替えの臨床的影響を決定することが含まれ

これまでのすべてのケースで、患者は医療専門家の助言を受けない限り、治療を中止しないように勧められています。

whoは引き続きニトロソアミン汚染の問題を監視し、必要に応じて更新を提供します。また、進行中の調査からの新しい情報が公開されるUSFDAとEMAのウェブサイトにも注意を払う必要があります。

• 1-https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities-medicines_en。pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/