臨床薬理学

行為のメカニズム

正確なメカニズムbywhich levetiracetamはantiepileptic効果 レベチラセタムの抗てんかん活性は、多くの動物において評価されたてんかん発作のモデル。 レベチラセタムは、電流またはdifferentchemoconvulsantsと最大刺激によって誘導される単一のseizuresinducedを阻害せず、最大下刺激andinしきい値試験でのみ最小限の活性を示した。 保護は、しかし、ピロカルピンとカイニカシド、二次一般化と人間の複雑な部分発作のいくつかの機能を模倣する発作を誘発する二つの化学化合物によ Levetiracetamalsoはラットのキンドリングモデル、人間の複雑な部分発作のanothermodel、キンドリング開発のandinの間に完全にキンドリング状態の両方で阻害特性を表示しました。 これらの動物モデルの予測値は、特定のタイプのヒトてんかんは不確実である。

海馬からのてんかん様活性のin vitroおよびin vivoでの記録は、levetiracetamがてんかん様バースト焼成と発作活性の伝播の過剰同期を選択的に防止することを示唆している、正常な神経興奮性に影響を与えることなくバースト焼成を阻害することを示している。

10μ mまでの濃度でのレベチラセタムは、ベンゾジアゼピン、GABA（γ-アミノ酪酸）、グリシン、NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）、再取り込み部位、および第二メッセンジャー系に関連するものなどの既知の受容体の様々な結合親和性を実証しなかった。 さらに、in vitro研究では、神経電圧ゲートナトリウムまたはT型カルシウム電流に対するレベチラセタムの効果を見つけるfailedtoしており、レベチラセタムは直接facilitateGABAergic neurotransmissionに表示されません。 しかし、in vitro研究では、レベチラセタムはGABA-andglycineゲート電流の負のモジュレーターの活性に反対し、部分的にn型カルシウム電流inneuronal細胞を阻害することが実証されている。

ラット脳組織における飽和および立体選択性ニューロン結合部位は、レベチラセタムのために記載されています。実験データは、この結合部位は、小胞エキソサイトーシスの調節に関与していると考えられるシナプス小胞タンパク質SV2Aであることを示している。シナプス胞タンパク質SV2Aに結合するlevetiracetamの分子的意義は理解されていないが、levetiracetamと関連するanalogsshowed AUDIOGENIC発作を起こしやすいマウスの効力oftheir antiseizure活性と相関SV2A これらのfindingssuggestはSV2A蛋白質とのlevetiracetamの相互作用が薬剤の行為のantiepilepticメカニズムcontributetoかもしれないこと。

薬力学

QTc間隔への影響

QTC延長に対するKEPPRA XRの効果は、即時放出KEPPRAの効果と同じであることが期待される。

薬力学

QTc間隔への影響

QTC延長に対するKEPPRA XRの効果は、即時放出KEPPRAの効果 QTc延長に対する即時releaseKEPPRAの効果は、無作為化、二重盲検、陽性対照（モキシフロキサシン400mg）およびケップラ（1000mgまたは5000mg）のプラセボ対照crossoverstudy52健常者で評価された。 最大のプラセボ調整されたベースライン補正QTcの90％信頼区間の上限は10ミリ秒未満であった。 したがって，本研究では有意なＱｔｃ延長の証拠はなかった。

薬物動態

概要

KEPPRA XR錠剤の生物学的利用能は、即時放出KEPPRA錠剤のそれと類似している。 薬物動態（AUCおよびCmax）は、1000mg、2000mg、および3000mgの延長放出レベチラセタムの単回投与後に用量比例することが示された。 延長放出レベチラセタムの血漿半減期は約7時間である。

レベチラセタムは、経口投与後にほぼ完全に吸収される。 レベチラセタムの薬物動態は線形であり、時間不変であり、被験者内および被験者間の変動性が低い。 レベチラセタムはタンパク質に有意に結合しておらず（<10％結合）、その分布量は細胞内および細胞外の水の量に近い。 用量の六十から六パーセント（66％）は、変更されずに再排泄される。 レベチラセタムの主な代謝経路（用量の24％）は、アセトアミド基の酵素加水分解である。 それはレバーシトクロムp450依存していません。 代謝物は既知の薬理学的活性を有さず、再排泄される。 研究全体でのレベチラセタムの血漿半減期は約6-8時間である。 半減期は、高齢者（主に腎機能障害のため）および腎障害を有する被験者において増加する。

吸収および分布

延長放出レベチラセタムピーク血漿濃度は約4時間で起こる。 血漿濃度をピークにする時間は約3時間である即時放出錠剤よりも延長放出レベチラセタムの方が長い。

一日一回の500mg延長放出レベチラセタム錠剤の単回投与は、ファスティング条件で一日二回の500mg即時放出錠剤の投与と同様に、血漿濃度対時間の下で同等の最大血漿濃度および面積を生成した。 複数回投与延長放出レベチラセタム錠剤摂取後、暴露の程度（AUC0-24）は、マルチプレドース即時放出錠剤摂取後の暴露の程度に類似していた。 CmaxおよびCminは、複数用量の即時放出錠剤の摂取と比較して、複数用量の延長放出レベチラセタム錠剤の摂取後に17％および26％低かった。 延長放出levetiracetamtabletsの管理の前の高脂肪、高カロリーの朝食の取入口はより高いピーク集中およびより長い中央の時間topeakで起因しました。 ピークまでの中央値時間（Tmax）は、供給状態では2時間長かった。

750mg延長放出レベチラセタム錠は、500mg延長放出レベチラセタム錠の単回投与と同等であった。

代謝

レベチラセタムはヒトでは広範囲に代謝されない。主要な新陳代謝の細道はカルボン酸の代謝物質、ucb L057（線量の24%）およびisnotのあらゆるレバーシトクロムP450アイソザイムの依存性を作り出すアセトアミドグループの酵素の加水分解です。 主な代謝産物は、動物の発作モデルでは活性である。 二つのマイナーな代謝産物は、2-オキソ-ピロリジン環のヒドロキシル化（用量の2％）と2-オキソ-ピロリジン環の5位（用量の1％）の開口の生成物として同定された。 レベチラセタムまたはその主要な代謝産物のエナンチオマー相互変換はない。成人におけるレベチラセタム血漿半減期は7±1時間であり、用量または反復投与のいずれかによって影響されない。

排除

成人におけるレベチラセタム血漿半減期は7±1時間であり、用量または反復投与のいずれかによって影響されない。 Levetiracetamisは管理された線量の66%を表すunchangeddrugとして腎臓の排泄物によって全身循環から除去しました。 総体クリアランスは0.96mL/分/kgであり、腎クリアランスは0.6mL/分/kgである。 排泄のメカニズムは、その後の部分的な尿細管を伴う糸球体濾過である吸収。 代謝産物ucb L057は糸球体濾過によって排泄され、4mL/分/kgの腎クリアランスを有する活性尿細管分泌。 レベチラセタメリミネーションはクレアチニンクリアランスと相関している。 レベチラセタムクリアランスは腎機能障害を有する患者で減少する。

特定の集団

高齢者

高齢者における延長放出レベチラセタムの使用に特別に対処するには、薬物動態学的データが不十分である。

即時放出レベチラセタムの薬物動態は、16歳の高齢者（年齢61-88歳）で評価され、クレアチニンクリアランスは30-74mL/分に変化した。 10日間二回dailydosingの経口投与の後で、総ボディ整理は38%減り、半減期は健康な大人と比較される年配者のより長い2.5時間でした。 これは最も可能性が高いこれらの被験者における腎機能の低下によるものである。

小児患者

小児患者（13-16歳）およびてんかんを有する成人（18-55歳）におけるKEPPRA XRの薬物動態を評価するために、オープンラベル、多施設、平行群、ツーアームスタディKEPPRA XR経口錠剤（1000mg〜3000mg）を、4日間のaminimumおよび最大7日間の治療で12人の小児患者および13人の成人に1日1回投与した。 用量正規化された定常状態曝露パラメータ、CmaxおよびAUCは、小児および成人患者の間で同等であった。

妊娠

妊娠中にケプラXRレベルが低下する可能性があります。

性別

延長放出レベチラセタムCmaxは男性（N=12）と比較して女性（N=12）で21-30％高く、AUCは8-18％高かった。

性別

延長放出レベチラセタムCmaxは、男性（n=12）と比較して女性（N=12）で高かった。

しかし、体重を調整したクリアランスは同等であった。

レース

レースの効果の正式な薬物動態学的研究延長放出または即時放出レベチラセタムでは実施されていない。 しかし、白人（N=12）とアジア人（N=12）を含むクロス研究の比較は、即時放出levetiracetamwereの薬物動態は、二つのレースの間で匹敵することを示しています。 レベチラセタムは主に腎臓に排泄され、クレアチニンに重要な人種差はないため、人種による薬物動態の違いは期待されていない。

腎機能障害

KEPPRA XRの腎機能障害患者への影響は、対照試験では評価されなかった。

腎機能障害

KEPPRA XRの腎機能障害患者 しかし，ＫＥＰＰＲＡ ＸＲ治療患者の効果は，即時放出ｋｅｐｐｒａ錠剤の制御研究で見られる効果と同様であることが期待される。 透析の最終段階のrenaldiseaseの患者では、即時解放のKEPPRAがKEPPRA XRのusedinsteadことが推薦されます。

即時放出レベチラセタムの処分は、様々な程度の腎機能を有する成人被験者において研究された。 レベチラセタムの総身体外観は、腎機能障害を有する患者において減少する軽度群（CLcr=50-80mL/分）で40％、中等度群（CLcr=30-50mL/分）で50％、重度の腎障害群（CLcr<30ml/分）で60％である。 レベチラセタムのクリアランスはクレアチニンクリアランスと相関している。

無尿症（末期腎疾患）患者では、全身クリアランスは健常者と比較して70％減少した（CLcr>80ml/min）。体内のレベチラセタムのプールの約50％は、標準的な4時間の血液透析処置の間に除去される。

肝障害

軽度の（Child-Pugh A）から中等度の（Child-Pugh B）肝障害を有する被験者では、レベチラセタムの薬物動態は変更されなかった。 重度の肝障害（Child-Pugh C）を有する患者では、全身クリアランスは正常な被験者の50％であったが、減少の大部分を占めた腎clearanceaccountedを減少させた。 肝障害のある患者には用量調整は必要ありません。

薬物相互作用

代謝相互作用に関するin vitroデータは、レベチラセタムが薬物動態相互作用を産生する可能性が低い、または影響を受ける可能性が低いことを示している。 治療上の線量の範囲の内で達成される集中のwellabove CmaxのレベルのLevetiracetamおよび主要な代謝物質は、人間のレバー cytochrome P450Isoforms、エポキシドの加水分解酵素またはUDPglucuronidationの酵素のneitherinhibitors、 さらに、levetiracetamはvalproic酸のin vitroのglucuronidationに影響を与えません。

てんかん患者におけるplacebo制御臨床研究における臨床薬物動態研究（フェニトイン、バルプロ酸、ワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬、プロベネシド）およ KEPPRA XRの薬物相互作用の可能性は、即時放出KEPPRA錠剤と本質的に同じであると予想される。

フェニトイン

即時放出ケプラ錠（毎日3000mg）は、難治性てんかん患者におけるフェニトインの薬物動態学的処分にnoeffectを有していなかった。 レベチラセタムの薬物動態も影響を受けなかったフェニトイン。

バルプロ酸

即時放出ケプラ錠（1日2回1500mg）は、健康なボランティアにおけるバルプロ酸の薬物動態を変更しませんでした。Valproate500mgは毎日二度levetiracetamabsorptionまたは血しょう整理または尿の排泄物の率か範囲を変更しませんでした。 一次代謝産物であるucb L057への曝露および排泄に対する効果もなかった。

他の抗てんかん薬

即時releaseKEPPRA錠剤と他のAEDs（カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンおよびバルプロ酸）との間の潜在的な薬物相互作用も、プレセボ対照臨床試験中にレベチラセタムおよびこれらのAEDsの血清濃度を評価することによって評価された。 これらのデータは，レベチラセタムが他のＡｅｄの血しょう濃度に影響を及ぼさず，これらのＡｅｄｓがレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさないことを示している。

経口避妊薬

即時放出ケプラ錠（500mg一日二回）は、0.03mgのエストラジオールと0.15mgのレボノルゲストレルを含む経口避妊薬の薬物動態に影響を与えず、または黄体形成ホルモンおよびプロゲステロンのレベルに影響を与えず、避妊効果の障害がunlikelyであることを示している。 この経口避妊薬の同時投与は、レベチラセタムの薬物動態に影響を与えなかった。

ジゴキシン

即時放出ケプラ錠（1日2回1000mg）は、毎日0.25mgの用量としてジゴキシンジベンの薬物動態および薬力学（ECG）に影響を与えなかった。 ジゴキシンの同時投与は、レベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼす。

ワルファリン

即時放出ケプラ錠（1日2回1000mg）は、RおよびSワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった。 プロトロンビン時間はレベチラセタムの影響を受けなかった。 ワルファリンの同時投与は影響しなかったレベチラセタムの薬物動態。

プロベネシド

プロベネシド、500mgの用量で一日四回投与された腎尿細管分泌遮断剤は、レベチラセタム1000mgの薬物動態を一日二回変更しませんでした。 代謝産物のCss max、ucb L057は、尿で変わらずに排泄される薬剤の一部分が同じremainedtheの間、ofprobenecidの存在下でおよそ倍増しました。 プロベネシドの存在下でのucb L057の腎クリアランスは減少した60％、おそらくucbl057の管状分泌の競争的阻害に関連する。 プロベネシドに対する即時放出ケプラ錠剤の効果は研究されなかった。

臨床研究

成人における部分発作における補助療法としてのKEPPRA XRの有効性は、二次一般化の有無にかかわらず、部分発作を発症した患者これは、成人における多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験における部分発作における即時放出ケプラタブレット（下記参照）の有効性の実証と、成人におけるXRと即時放出製剤との間の同等の生物学的利用能の実証によって支持された。 小児患者における部分発作におけるKEPPRA XRas補助療法の有効性は、12歳以上の年齢で、成人および青年におけるKEPPRA XRの回復可能な薬物動態を示す単一の薬物動態学的研究に基づいていた。 すべての研究は以下に記載されています。

成人におけるKEPPRA XR

補助療法（他の抗てんかん薬に追加）としてのKEPPRA XRの有効性は、7カ国にわたる多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験において確立された（研究1）。

研究1

研究1に登録された患者は、8週間のbaselineperiodの間に二次一般化の有無にかかわらず、少なくとも八partialseizuresとbaselin期間の各4週間間隔で少なくとも二つの部分発作を持っていた。 患者は少なくともoneｅａｅｄの安定した用量レジメンを服用しており，最大三つのＡｅｄを服用することができた。 8週間の前向き基礎期間の後、158人の患者をプラセボ（N=79）または1000mg（2つの500mg錠剤）のケプラXR（N=79）に無作為化し、12週間の治療期間にわたって毎日一度与えた。

研究1における主要な有効性エンドポイントは、部分発作の週平均頻度におけるプラセボに対する割合減少であった。 治療期間にわたるバセリンからの毎週の部分発作頻度の減少率は、KEPPRA XR1000mg治療群で46.1％（N=74）、プラセボ群で33.4％（n=78）であった。 治療期間にわたる毎週の部分発症発作頻度におけるプラセボに対する推定percentreductionは14.4％であった（統計的に有意）。

同じkeppra XRの毎日の投与量と即時放出KEPPRAの有効性との関係は研究されておらず、不明である。

成人における即時放出ケプラ

成人における即時放出ケプラasadjunctive療法（他の抗てんかん薬に追加）の有効性は、二次的な一般化なしで難治性部分発作を有していた患者における三つの多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ制御臨床研究において確立された（研究2、3、および4）。 錠剤処方3つの研究すべてで使用されました。 これらの研究では、904人の患者が無作為化されたプラセボ、KEPPRA1000mg、KEPPRA2000mg、またはKEPPRA3000mg/日に投与された。 研究2または研究3で登録された患者は、少なくとも二年間難治性の部分発症発作を有し、二つ以上のAedを服用していた。 患者は、少なくとも1年間の研究4had難治性部分発症発作に登録し、oneAEDを取っていました。 研究の時点で、患者は少なくとも一つのAEDの安定した用量レジメンを取っていた、と二つのAedの最大を取ることができました。 Baselineperiodの間に、患者は各4週の期間中に少なくとも二つの部分的な手始めのseizursduringを経験しなければなりませんでした。

研究2

研究2は、米国の41のサイトで実施された二重盲検、プラセボ対照、並行群研究であり、即時放出KEPPRA1000mg/日（N=97）、即時放出KEPPRA3000mg/日（n=101）、および 12週間の前向きベースライン期間の後、研究2の患者は、上記の3つの治療群のうちの1つに無作為化された。 18週間の治療期間は、付随するAEDレジメンが一定に保持された間に12週間の固定用量評価期間に続いて、6週間の滴定期間から成っていた。 試験2における有効性の主要な尺度は、無作為化治療期間（滴定+評価期間）全体にわたって、プラセボに対する週単位の部分発作頻度の減少率の群間比較であった。 二次転帰変数には、レスポンダー率（部分発症発作頻度におけるベースラインから50％以上の減少を有する患者の発生率）が含まれていた。 研究2の結果を表6に示す。

表6:研究2における部分発作の週におけるプラセボに対する平均の減少

研究2における三つの治療群（x軸）内のランダム化治療期間（滴定+評価期間）全体にわたって、毎週の部分発作のベースラインから50％以上の減少を達成した患者（y軸）の割合は、図1に示されている。

図1: 研究2におけるレスポンダー率（ベースラインから≥50％の減少）

研究3

研究の最初の期間（期間A）は、研究の最初の期間（期間A）として分析されるように設計された。並行グループ研究。 最大12週間の無省的なベースライン期間の後、研究3の患者は、上記の三つの治療群のいずれかに無作為化された。 16週間の治療期間は、付随するAEDレジメンが一定に保持された間に、4週間の滴定期間に続いて12週間の固定用量評価期間で構成されていた。 研究3における有効性の主な尺度は、無作為化治療期間全体にわたってプラセボに関連する毎週の部分発作頻度の減少率のグループ間比較であった（滴定+評価期間）。 二次転帰変数には、レスポンダー率（部分的なonsetseizure頻度のベースラインから≥50％の減少を有する患者の発生率）が含まれていた。 期間Aの分析結果は、テーブル7に表示されます。

表7:研究3における部分発作の週間頻度における平均オーバープラセボの減少:期間A

研究3における三つの治療群（x軸）内のランダム化治療期間（滴定+評価期間）全体にわたって、毎週の部分発作のベースラインから50％以上の減少を達成した患者（y軸）の割合は、図2に示されている。

図2:研究3におけるレスポンダー率(ベースラインから50%以下の減少): 期間A

研究3における即時放出KEPPRA2000mg/日と即時放出KEPPRA1000mg/日のレスポンダー率の比較は、統計的に有意（p=0.02）。 クロスオーバー試験としての試験の分析は、同様の結果をもたらした。

研究4

研究4は、ヨーロッパの47のセンターで実施された二重盲検、プラセボ対照、並列群研究であった即時放出ケプラ3000mg/日（N=180）とプラセボ（n=104）難治性部分発症発作を有する入院患者を比較し、二次遺伝化の有無にかかわらず、併用AEDのみを受けた。 研究薬は二重投与量で与えられた。 12週間の将来のベースライン期間の後、患者inStudy4は、上記の二つの治療群のいずれかに無作為化されました。 16週間の治療期間は、付随するAED用量が一定に保たれた間に、4週間の滴定期間、a12週間の固定用量評価期間に続いて構成されていた。 試験4における有効性の主要な尺度は、無作為化治療期間全体にわたる毎週の発作頻度相対対プラセボの減少率のbetweengroup比較（滴定+評価期間）であった。 二次アウトカム変数には、レスポンダー率（部分発症seizurefrequencyにおけるベースラインから≥50％の減少を有する患者の発生率）が含まれていた。 表8は、研究4の結果を示しています。

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
*統計的にsignificantversusプラセボ

無作為化された治療期間（滴定+評価期間）全体にわたって毎週の部分的なonsetseizure頻度のベースラインから≥50％の減少を達成した患者（y軸）の割合（y軸）研究4の2つの治療群（x軸）が図3に示されています。

図3: 研究4におけるレスポンダー率（ベースラインから≥50％の減少）

小児患者における即時放出ケプラ4年から16年

keppra XrのInpediatric患者12歳およびより古いは即時解放keppraを使用してwasconducted調査5によって支えられます。 KEPPRA XRは12歳未満の子供には表示されません。

研究5

小児患者における補助療法としてのimmediate-release KEPPRAの有効性は、多施設、無作為化二重盲検、プラセボ制御試験で確立され、北米の60のサイトで4-16歳の小児で標準的な抗てんかん薬によって制御されていない部分発作（研究5）で実施された。1-2Aedの安定した用量の適格な患者は、スクリーニング前の4週間の間に少なくとも4部分発作を経験し、4週間のベースライン期間のそれぞれにおいて少なくとも4部分発作を経験し、即時放出ケプラまたはプラセボのいずれかを受けるために無作為化された。 登録された集団には、二次的に一般化の有無にかかわらず、屈折部分発作を有する198人の患者（KEPPRA N=101;プラセボN=97）が含まれていた。 研究5 8週間のベースライン期間と4週間の滴定期間のconsisted bya10週間の評価期間に続いた。 投与は、分割用量で20mg/kg/日の用量で開始した。 処置の期間の間に、即時解放のケプラドースは20のmg/kg/dayの増分で、2週間隔で60のmg/kg/dayのthetargetの線量に調節されました。 研究5における有効性の主要な尺度は、14週間の無作為化治療期間（滴定+評価期間）全体にわたって、プラセボに対する毎週のpartialseizure頻度の減少率の群間比較であった。 二次転帰variablesincluded応答者率（週あたりの部分的な手始めの捕捉の頻度の≥50%のreductionfromのベースラインの患者の発生）。 表9は、この研究の結果を示している。表9

表9

: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*統計的にsignificantversusプラセボ

ランダム化治療期間全体にわたって毎週の部分発症seizurefrequencyの≥50%の減少を達成した患者（y軸）の割合（滴定+evaluationperiod）研究5における二つの治療群（x軸）は図4に提示される。