要約
ペルオキシソーム障害は、ペルオキシソームの機能不全に関連する遺伝的に不均一な代謝性疾患のグループである。 異形性の特徴、神経学的異常、および肝機能障害は、ペルオキシソーム障害の徴候を提示することができる。 ここでは、pex1遺伝子変異を有する二人の患者における異形顔の特徴および他の臨床的特徴を提示した。 フォローアップ期間は、患者で3.5年と1年であった。 症例は神経発達遅延，肝腫大，両側難聴，視覚障害を呈した一歳の少女であった。 眼科的検査では中隔形成異形成が示唆された。 頭蓋磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は皮質下および脳室周囲深部白質に非特異的な神経膠症を示した。 ケースは、グローバルな発達遅延と上昇した肝酵素の調査のために呼ばれる2.5歳の少女でした。 眼科検査所見は両側眼振および網膜色素変性症と一致した。 頭蓋ＭＲＩは正常であった。 広い鼻根，低いセット耳，下向き傾斜目，下向き傾斜眉毛，および鼻上ひだを含む異形顔の特徴は，二人の患者で共通の所見であった。 分子遺伝学的解析は、ホモ接合新規IVS1-2A>ケースとホモ接合p.G843D（c.2528G>a）変異PEX1遺伝子のケースで示した。 臨床所見および発達予後は、PEX1遺伝子変異において異なる。 肝臓病理に関連する歌舞伎様表現型は、Zellweger spectrum disorders（ZSD）を示している可能性がある。
1. はじめに
ペルオキシソーム障害は、ペルオキシソームの機能不全に関連する遺伝的に不均一な代謝性疾患のグループである。 ペルオキシソームは主に脂質代謝に関与している。 それらはプラズマローゲンと呼ばれるエーテルリン脂質を合成し、ベータは非常に長鎖脂肪酸を酸化する。 それらはまた、フィタン酸の酸化、メバロン酸からの胆汁酸の形成、およびリジンおよびグリオキシル酸の異化にも関与している。 異形性の特徴、神経学的異常、および肝臓および胃腸機能障害は、ペルオキシソーム障害の徴候を提示することができる。 Dysmorphic特徴はperoxisomal機能障害につながる異なった無秩序のcraniofacial dysmorphism、骨格異常、短くされた近位肢、骨端のcalcific点描、および腎臓の包嚢を含んでいるかもしれません。 ここでは、異形の顔の特徴とPEX1（ペルオキシソーム生物形成因子1）遺伝子変異を持つ二人の患者における他の臨床的特徴を提示します。
2. ケースI
一歳の少女は、神経発達遅延、両側性難聴、および視覚的な問題で私たちのセンターに紹介されました。 両親は最初のいとこでした。 周産期の歴史は目立たなかった。 身体検査では，成長パラメータは正常範囲内であった。 彼女は難聴を持っていたし、彼女は両側補聴器を使用していた。 肝臓は右肋骨縁より6cm下に触知可能であった。 アーチ型眉毛，広い鼻根，低いセット耳，下向きの傾斜目，かん状ひだ，斜視，および筋症顔を含む異形顔の特徴が認められた。 検査所見では、ALT：101U/L（：0-37）およびAST：53U/L（：0-41）が明らかになった。 眼科的検査では中隔形成異形成が示唆された。 視神経乳頭は薄く、視神経乳頭の縁は不規則であった（図1（a）および1（b））。 視覚誘発電位は、両側の細長いP100潜時を示した。 頭蓋磁気共鳴イメージング（MRI）は、皮質下および脳室周囲の深い白質で非特異的な神経膠症を示した（図2）。 Ｓｅｌｌａの上縁は軽度の上方凸性を示した。
(a)
(b)
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She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.div>
(a)
(b)
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(b)(b)
3. ケースII
2.5歳の少女は、グローバルな発達遅延と上昇した肝酵素の調査のために私たちのクリニックに紹介されました。 彼女は平穏な、期間の配達で生まれました。 彼女の両親は最初のいとこでした。 軽度の肝腫大と肝臓酵素の上昇は、彼女が3ヶ月のときに偶然に最初に検出された。 彼女は19ヶ月で歩くことができ、彼女は2,5年でいくつかの単一の単語で話していました。 身体検査では，成長パラメータは正常範囲内であった。 肝臓は右肋骨縁の3cm下に触知可能であった。 両側眼振を有していた。 異形顔の特徴は、アーチ型の眉毛、広い鼻の根、低いセット耳、下向きの傾斜目、眼窩上ひだ、斜視、および筋変性顔（図4（a）および4（b））を含む、ケースIで定義されたものと同様に決定された。
(a)
(b)
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(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24U/L(4–22)、APTT:34.1秒(19.7–27.6)、PT:14,7秒(9.4–13.7)、INR:1.26(0.82-1.20)。
眼科検査所見は両側眼振および網膜色素変性症と一致していた。 視覚誘発電位は、両側の細長いP100潜時を示した。 聴力評価は正常であった。 心エコー検査は薄い動脈管を除いて正常であった。 腹部超音波検査では軽度の肝腫大と肝実質エコー原性の増加を認めた。 門脈系のｄｏｐｐｌｅｒ超音波検査は正常であった。 頭蓋および拡散重み付けＭＲＩは正常であった。
非常に長鎖脂肪酸分析は、上昇したC26：0、正常なC24：0、低C22：0、上昇したC26：0/C22：0比、高度に上昇したフィタン酸、およびプリスタン酸レベルを明らかにし、Zellwegerスペクトル（表1）と互換性があった。 PEX遺伝子の分子遺伝学的解析は、pex1遺伝子におけるホモ接合性p.G843D（c.2528G>a）変異を示した。彼女は今3.5歳です。
彼女は今3.5歳です。
彼女は中等度の認知遅延と軽度の運動遅延を有する。 彼女はまだ一言で話すことができ、彼女は保持することによって階段を登ることができます。 フォローアップ期間中に鉄処理にもかかわらず，赤血球輸血を二回必要とした。 最後の入院で彼女のヘモグロビンレベルは5g/dLに減少し、貧血は鉄欠乏と一致していた。 白血球および血小板数は正常であった。
4. ディスカッション
ペルオキシソーム障害は、ペルオキシソーム機能の障害につながる代謝障害の異種群である。 神経学的、肝臓の、および胃腸異常はperoxisomal機能障害と関連付けられる異なった遺伝の異常の共通の臨床所見です。 異形性の特徴はまた顕著な徴候を有することができる。 ペルオキシソーム障害は、ペルオキシソーム生物発生の障害と単一のペルオキシソーム酵素の欠乏を含む二つの主要なカテゴリーに分けられる。 ペルオキシソームの生物形成には、ペルオキシソーム膜の形成、ペルオキシソーム膜とマトリックスタンパク質の輸入、ペルオキシソームの成長、分裂、増殖が含まれる。 ペルオキシソーム生物形成障害（PBD）は、Zellweger spectrum disorder（ZSD）とrhizomelic chondrodysplasia punctata type1を含む二つのグループに分けられる。 ペルオキシンをコードする12種類のPEX遺伝子の変異がPBDの原因となっている。 PEX1遺伝子の突然変異は、PBDの最も一般的な原因である。 ここでは、pex1遺伝子変異を有する二人の患者における異形顔の特徴および他の臨床的特徴を提示した。
PEX1遺伝子は、AAA ATPaseファミリーのメンバー、多様な細胞活性に関連付けられているAtpaseの大規模なグループをコードしています。 細胞遺伝学的位置は染色体7q21-q22上にある。 このタンパク質は細胞質であるが、しばしばペルオキシソーム膜に固定され、ヘテロマー複合体を形成し、ペルオキシソームおよびペルオキシソーム生物形成へのタンパク質の輸入に役割を果たす。 この遺伝子の突然変異は新生児のadrenoleukodystrophy(NALD)、幼児Refsumの病気(IRD)、古典的なZellwegerシンドローム(ZWS)およびZSDのような補足のグループ1のperoxisomal無秩序と関連付けられました。 ZSDとしても知られている3つの表現型の間には、臨床的、生化学的、および遺伝的重複があります。 表現型間の臨床的区別は明確に定義されていない。
PBD、単一酵素、およびトランスポーターの欠陥の広い臨床スペクトルは、影響を受けたタンパク質、遺伝的背景、または環境要因の残留活性に関連してい 異形性特徴，神経学的異常，眼異常，肝疾患，腎欠損，膝蓋石灰化点描は古典的ＺＷＳ患者の臨床的特徴所見である。 生存期間は通常1年未満です。 非定型NALDおよびIRDを有する患者は、同様の臨床的特徴を有することができるが、生存期間はより長い。 最近のブレイバーマンら。 これらの名前をZSDにおけるペルオキシソーム生物形成障害の全体的な分類に置き換えることをお勧めします。 NALDを持つ子供のほとんどは、3〜5歳前に死亡します。 IRDはZWSまたはNALDよりも重症度が低く、ほとんどの罹患者は患者のように歩くことができ、多くは青年期に生き残る。 ペルオキシソーム生物形成障害を有する一部の患者は、成人期まで生存する。 特に、我々の患者（ケース）で同定されたp.G843D変異は、このグループで報告されました。
私たちの患者（ケース）で検出されたPEX1G843D対立遺伝子は、PBDの表現型連続体の重症度の低い終わりに関連付けられており、ペルオキシソームマトリックスタンパク質のインポートは、正常に近いことが報告されました。 世論調査-ら。 体系的な臨床および生化学的調査を通じて31PBD患者の自然史を描いた。 彼らは古典的なZSを除外し、1歳以上の生化学的に確認された全身性ペルオキシソーム障害を有するすべての患者を含んでいた。 分子レベルでは、21人の患者がPEX1遺伝子に変異を有していた。 二つの最も一般的なPEX1変異は、G843D（c.2528G>A）ミスセンスとc.2097instフレームシフト変異でした。 G843D/G843DまたはG843D/c.2097inst遺伝子型を有する患者を比較した。 G843Dのホモ接合患者は、一般的に良好な発達転帰を有していた。 しかし、彼らは、PEX1遺伝子型の隣に他の因子が最終的な表現型を決定することを強調した。 この軽度の変異を運ぶ私たちの研究ケースでは、3ヶ月からの肝臓症状、中等度の認知遅延と3.5歳での軽度の運動遅延と異形機能を持っていました。 聴力障害はなかったが，眼振，網膜色素変性症などの眼科所見を認めた。 重篤な持続性鉄欠乏性貧血は本患者の顕著な所見の一つであった。
ホモ接合IVS1-2A>場合に検出されたPEX1遺伝子のG変異は新規であった。 彼女の表現型はまた、成人期まで生存しているIRDまたはペルオキシソーム生物形成障害と一致するZSDであった。 両側性難聴，言語遅延，認知遅延，顕著な顔面異形性を有していた。 顕著な運動機能障害はなかった。 中隔形成性異形成は本患者における興味深い臨床所見であった。
ほとんどの場合、IRD患者は明らかな顔の異形性を有さないが、PBDは異形性の特徴、神経学的問題、視力および聴覚障害のために他の状態と混同される 大きな泉門、高い額、眼窩上ひだ、および異常な耳を含む異形性の特徴は、ダウン症候群様顔などの染色体障害と誤解される可能性がある。 Ezgu et al. 歌舞伎症候群にも見られる表現型所見を有する遅発性Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒ症候群の症例を報告した。 アーチ型眉毛，大きな隆起耳，青い強膜，斜視，上眼窩ひだ，短い鼻中隔，ミオパチー，第五指のclinodactyly，および持続的な胎児指パッドは，患者に報告された異形性の特徴であった。 歌舞伎様表現型患者の鑑別診断にはＺｅｌｌｗｅｇｅｒ症候群を含めるべきであり，肝機能異常を強調すると結論した。 両患者はＥｚｇｕらによって報告された患者と同様の顔面所見を有していた。 歌舞伎のような異形の顔の特徴は、PBDの臨床所見として考えられるかもしれません。
網膜ジストロフィーおよび視神経異常はPBD-ZSDで一般的であり、別の視力喪失につながる可能性があります。
網膜ジストロフィーおよび視神経異常は、PBD-ZSD 患者では視神経異常が顕著な徴候であったが，症例では網膜色素変性症が検出された。 視覚誘発電位は両患者で伸長していた。 難聴はまた、PBD-ZSD患者の一般的な所見でもあります。 私たちの患者の一つは、両側の補聴器を必要としましたが、聴覚評価は3,5歳で私たちの他の患者では正常でした。
MRIはIRD患者の中には正常であり、この最も重度のZSDの形態では遊走欠陥は記載されていない。 しかし、進行性白質脳症は、安定した神経学的所見の後に発生する可能性がある。 脳梁、側脳室周辺の領域、内部カプセル、peridentate白質、脳幹、および小脳半球の中央白質が関与する領域であってもよいです。 頭蓋ＭＲＩでは皮質下および脳室周囲深部白質に非特異的な神経膠症を示し，頭蓋画像は正常であった。 臨床経過はPBDで可変である。 認知および運動発達は、重度のハンディキャップと中等度の学習障害の間で変化し、難聴および網膜症に関連する視覚障害を伴う。 私たちの患者の両方が軽度から中等度の認知遅延を持っていた私たちの患者の一人で視覚障害と聴覚障害に関連していました。
結論として、臨床所見、頭蓋イメージング所見、および発達予後は、PEX1遺伝子変異において可変である。 神経イメージングは、常に神経学的転帰と相関していません。 肝臓病理に関連する歌舞伎様表現型はＰＢＤ-ＺＳＤを示している可能性がある。
同意
インフォームドコンセントは、患者から得られました。
競合する利益
著者Mehmet GunduzとOzlem Unalは、彼らが利益の競合を持っていないことを宣言します。