1972年にEloise Giblett博士らによる細胞性免疫不全患者におけるアデノシンデアミナーゼ（ADA）欠乏症の偶然の発見（1）は、原発性免疫不全障害の根底にある分子メカニズムの研究における新しい時代を迎えた。 さらに、この発見はADAの不足のための、また他の免疫不全の無秩序およびある特定の白血病のための新しい療法の結局の開発をもたらしました。 1970年代初頭には、SCID、x-linked a gamma globulinemia、Wiskott-Aldrich症候群などのいくつかの原発性免疫不全疾患が小児免疫学者によく知られており、遺伝のパターンに基づく単一の遺伝子欠損によって引き起こされると推定されていた。 しかし、これらの壊滅的な障害の原因となる遺伝子欠損は不明であった。 当時、重度の免疫不全疾患の唯一の「治療法」は、組織適合性のあるドナーからの骨髄移植（BMT）でした。 Ｇｉｂｌｅｔｔらによって記載された２人の患者のうちの１人の場合、Ｇｉｂｌｅｔｔ ｅ ｔ ａ ｌ．、家族のルーチンHLAタイピングは、適切なドナーを同定することができませんでした。 したがって、患者の医師は、キングカントリー中央血液銀行のギブレット博士に血液サンプルを送った。 酵素ＡＤＡのアイソザイムパターンを調べることにより，患者の家族間の関係を明らかにすることが期待された。 彼女の驚いたことに、デンプンゲル電気泳動は、患者の赤血球がADA酵素活性を完全に欠いていることを示した！ 両親は検出可能であったが，ＡＤＡ活性は低下し，常染色体劣性遺伝様式を示唆した。 その後、重度の細胞性免疫不全を有する第二の患者が研究され、また、ADA欠損であることが判明した。 ヒトにおけるＡＤ Ａ欠乏症、または免疫系の発達または機能のいずれかにおいて重要な役割を果たすＡＤ Ａの優先順位がなかったため、これらは全く予想外の所見であった。

ADAは、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(hprt)という酵素を含むプリンサルベージ経路の一部である。 HPRT遺伝子の変異は、神経障害Lesch-Nyhan症候群とそれに関連する痛風性関節炎（2）を引き起こすことが知られていたが、この経路は、免疫系にとって重要であると 今回、Giblettたちは、この2人の患者がADA遺伝子に対してまれな変異対立遺伝子を持っている可能性があることを提案した。 あるいは、それらはＡＤ ａ遺伝子および近くの重要な免疫応答遺伝子を包含する短い染色体欠失を有するかもしれないと推測された。 いずれにしても、彼らは結論づけました: 「ADA無酵素症と細胞性免疫の遺伝性疾患は非常にまれであるため、無関係な2人の患者での共存は偶然ではないと思われます。”

ADA欠損患者の体液中のプリン代謝産物の測定は、ADAの二つの基質の一つであるアデノシン（3）のレベルが上昇したことを示した。 研究者らは、アデノシンがリンパ系細胞株の増殖および一次リンパ球のマイトジェン誘発性増殖を遅らせる可能性があることを迅速に示した(3)。 1975年、Gibletらは、プリンサルベージ経路のADAとHPRTの間に位置する酵素であるプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)(4)の活性を欠いていた単離されたT細胞免疫不全患者を報告し、正常なプリン代謝が機能する免疫系にとって非常に重要であるという説得力のある証拠を提供した。 ADA欠損患者の赤血球ではATPが上昇していることが当初報告されていましたが（5）、Mary Sue ColemanとAmos Cohenの研究室では、より高感度なHPLC分離スキームにより、dATPレベルも上昇していることが明らかになりました（6,7）。 この発見は、Dennis Carsonらによる以前の推測を確認した。 (8)ADAの他の基質であるデオキシアデノシンは、アデノシンではなく、この疾患の毒性代謝産物であったこと。 その後の実験では、胸腺の高レベルのデオキシヌクレオシドキナーゼによって、デオキシアデノシンが最初にdAMPに変換され、最終的にdATPに変換されることが示された。 おそらく病原性のメカニズムは、t細胞の開発の失敗につながる、アポトーシスのカスケードをトリガーするミトコンドリアからdATPトリガシトクロムc放出である(9)。 興味深いことに、この経路の理解は、有毛細胞白血病を治療するための新規かつ成功した化学療法アプローチの開発につながった（10）。

ADAとPNPの両方が体内のほぼすべての細胞で発現しており、”ハウスキーピング”遺伝子と考えられていました。 従って、即時の質問はADAの不足の効果が免疫組織になぜ焦点を合わせたかだった。 これは、様々なヒト組織におけるプリン代謝酵素の発現の系統的評価につながり、ADAが胸腺に非常に高いレベルで発見されたことを発見し、この器官がADA基質の蓄積を防ぐメカニズムを進化させていたことを示唆している。 これは選択のでき事に二次胸腺の細胞死の高いレートがデオキシアデノシンに低下するDNAの源を提供するので必要です。 これは、高レベルのデオキシヌクレオシドキナーゼと相まって、ADA欠損患者の胸腺がこのような高レベルのdATPを蓄積する理由を説明しています（8）。SCID患者に与えられた正常な支持療法に加えて、ADA欠損患者は、最初に、一種の「酵素置換」療法として充填RBC輸血で治療された（5）。 その結果，多くの患者，特にＡＤＡ酵素活性が残存している患者は免疫機能の有意な改善を示した。 これらの患者の処置の進歩はバイオテクノロジーの会社Enzonによってポリエチレングリコール(止め釘)変更された牛のようなADAの開発と来た。 PEG-ADA（Adagen）は、FDAが承認した最初のPEG修飾タンパク質薬であった。 ADA欠損患者のための治療法としてのその使用は、Duke（11）のMichael Hershfield博士によって支持されました。 適切な骨髄提供者を有さない多くの患者は、PEG-ADAによる治療の結果として合理的に正常な生活を送ることができた。 今日、市場には、安定性を改善し、免疫原性を低下させるためにペグ化によって修飾された多数のタンパク質ベースの薬物が存在する。 これらには、白血病の治療のためのNeulasta（Amgen）、慢性C型肝炎の治療のためのインターフェロン-β、および難治性痛風の治療のためのウリカーゼが含まれる（12）。

ADA欠乏症はまた、遺伝子治療の開発において重要な役割を果たした。 それはこの駆け出しの分野のための完全な病気だった。 ＳＣＩＤ患者は組織適合性ドナーからのＢＭＴによって治癒できることは既に知られていた。 また、正常なADA酵素活性のわずか10〜12％を有する患者は、正常な免疫系を有することも知られていた（13）。 したがって、遺伝子改変骨髄細胞を有する自己ＢＭＴは、正常なレベルの遺伝子発現を達成できなくても治療的価値があると予測することは論理的であった。 遺伝的に改変された細胞の数が少ない移植後に維持されなかったので、しかし、最初の試みは失敗しました（14）。 それにもかかわらず、このアプローチは、遺伝子組み換え細胞が選択的優位性を有し、最終的に残りの未改変細胞を過剰増殖させるため、XリンクSCID患者 この実現は、患者が一種の標準的なケアとしてPEG-ADA上で維持されていたため、ADA欠損の遺伝子治療が失敗したという仮説を導いた。 この処理は、ａｄ Ａ遺伝子補正細胞が、そうでなければＡＤ Ａ欠損宿主において享受する選択的利点を除去した。 実際、治療プロトコルを変更してPEG-ADAを除去した場合、この障害の遺伝子治療は成功しましたが、遺伝子修正T細胞の数が最大レベルに達するまでには通常1年以上かかっていました(16)。

多くのヒト疾患と同様に、免疫学者は、ADA欠乏症の結果を研究し、新しい治療戦略を評価できる実験システムを持つために、マウスモデルを開発し ADA欠損マウスを作製した研究者の驚くべきことに、これらのマウスは、免疫不全ではなく、肝不全（17,18）で周産期に死亡しました。 死亡時には、胸腺発達に対するＡＤ Ａ欠乏症の影響は比較的軽微であった。 この問題を回避するために、胎盤特異的プロモーター（で制御されたものを除いて、世界的にADA欠損したマウスの株が開発された19）。 したがって、彼らは胎児の発達中にADAを有し、出生後にのみADA欠損になった。 驚くべきことに、彼らは正常な肝機能を有しており、胎児の発達中には肝臓にADAが必要であったが、その後は必要ではなかったことを示している。 同様に驚くべきことに、これらのマウスは、呼吸不全（の年齢の約3週間で死亡した20）。 しかし、それらはPEG-ADA上で無期限に維持することができた。 それが最適ではなかったとき、彼らは当初予想されたように免疫不全を発症した（21）。 これらのマウスは、ADA欠損SCIDのメカニズムを調べるために有用であることが証明されている（9）。 さらに、アデノシンの蓄積のために、これらの動物は、異常なアデノシン受容体シグナル伝達に関連する障害の生物学的スクリーンとして役立っている（22）。 最後の20年間で、アデノシンが4つの異なる、7つの膜貫通型gタンパク質結合アデノシン受容体に結合することによって、生理学の多くの重要な側面を調節することがますます明らかになってきています(23)。 アデノシンは、通常、免疫抑制および抗炎症であるが、ADA欠損マウスでの研究は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および肺線維症（を含む慢性疾患の進行を促進す さらに、これらのマウスは、鎌状赤血球症（の特定の症状におけるアデノシンシグナル伝達のための新規な役割を定義するのに役立った24）。結論として、SCIDの原因としてのADA欠乏症の発見は、いくつかの理由で画期的でした。 まず、分子欠損が同定された最初の免疫不全疾患であり、出生前と出生後の両方の分子診断を可能にした。 第二に、それは免疫系の発達のための正常なプリン代謝の重要性を強調した。 ADA欠損SCIDのメカニズムを理解することは、有毛細胞白血病の治療のためのADA阻害剤およびデオキシアデノシン類似体の開発につながった（10）。 PEG-ADAは治療上として使用されるべき最初のPEG変更された蛋白質になり、広い臨床使用に今日ある付加的なPEG変更された蛋白質の開発のためのドアを ADA欠乏症は、遺伝子治療によって治療される最初の遺伝性疾患であった。 最後に、ADA欠損マウスは、慢性肺疾患および鎌状赤血球疾患におけるアデノシン受容体シグナル伝達の研究のための非常に貴重なツールとなった。 したがって、Eloise GiblettのデンプンゲルにADAバンドが驚くほど存在しないことによって開始されたADA欠乏症の調査の歴史は、科学と医学における偶然の発見