結果
角膜新生血管の病態生理学
角膜は健常者では無血管であるが、特定の病理学的状況下では、新しい毛細血管が角膜内で成長する可能性がある。 重症度に基づく血管新生には、表在性血管新生、血管パンヌスおよび深部間質血管新生の3つのカテゴリーがある。 角膜新生血管形成のメカニズムは、動物モデルにおいて有意に詳細に観察される。 これらのモデルから、角膜新生血管は、傷害または傷害の結果として開始すると仮定されている。 多くの疾患および状態が角膜新生血管形成の発症につながることが知られている。 強調された最も一般的な原因は、コンタクトレンズの着用、まぶたの炎症、外傷、以前の手術およびヘルペスであった。
角膜が損傷すると、上皮欠損は通常、角膜および辺縁上皮によって治癒される。 角膜輪部は、角膜硬化性接合部に位置する。 辺縁上皮は、正常な角膜上皮から分化する能力を有する幹細胞が豊富である。 しかし、欠陥が発生する可能性があり、これらの細胞はアポトーシスを受け、結膜上皮によって異常に修復される。 この問題は、結膜上皮が杯細胞に富み、高度に血管化しているために生じる。 その結果、得られた表現型は光学的に劣っており、視力の低下をもたらす。 なお、プロセスはまた不規則な光学表面、弱められた引張強さおよび無能な障壁機能の原因となります。
研究は、IL-8が角膜血管新生の発現にも寄与する可能性があることを示唆している。 Strieter et al. この関係は用量依存性であることを実証した。 400ng/角膜の高用量は、2-40ng/角膜の範囲の用量は、血管新生をもたらしたのに対し、血管新生を生じませんでした。 さらに、研究は興味深いことに、IL-8血管新生は、炎症と創傷治癒の間の動的な関係を示唆し、正常な創傷治癒で観察されたように動的変調を受けたことを示唆した14日後の血管の退行を発見しました。
前述したように、HSKは角膜血管新生の発症につながる可能性があります。 ＨＳＫは免疫媒介性疾患として分類され、眼が免疫特権を有するため、ＨＳＫの標的組織と考えられてきた。 ＶＥＧＦは、ＨＳＫの結果としての角膜新生血管形成の進行において重要な役割を有すると考えられる。 HSKの存在は、sVEGFR-1とVEGFとの間の比の不均衡をもたらすVEGFと比較して高い速度でVEGF受容体（sVEGFR-1）合成の阻害をもたらし、したがって、VEGFの放出が加速され、結果的に血管新生を引き起こすことが示唆されている。 ＶＥＧＦの別の供給源は、ＩＬ−６発現の結果としてのＶＥＧＦの産生を刺激する感染細胞である。 同様の関係が、近くの細胞を刺激してVEGFを放出するIL-7を発現する感染細胞に応答して観察されている。 VEGFの過度の放出は、角膜内の脆弱な血管の発達をもたらす。
角膜血管新生は、視力に有意な負の影響を与える可能性があります。 角膜の構造完全性への損傷と同様、corneal stromalの脂質そして蛋白質の沈殿からのそれ以上の影響の影響の主要なメカニズム、であるライトを妨げ、回折す 仮定された病態生理学は、動物研究から外挿されているため、記述された関係がヒトモデルに移すことができるかどうかについての不確実性を残す。
臨床設定における角膜血管新生の調査
角膜は、検査のために臨床設定で容易に評価することができる。 細隙灯のbiomicroscopyが地形の物を含む角膜への変更を定めるのに使用することができる。 細隙灯助剤はまた、内皮細胞機能の証拠を提供することができる角膜の厚さを決定するのに特に有用である。 びまん性照明は、肉眼的変化の観点から角膜を評価するために使用することができ、間接照明およびレトロ照明は、血管新生などの病変を検出するため 血管新生は非常に急速に起こる可能性があり、初期段階で検出するのは困難である可能性があります。
角膜血管新生を発症するリスクは、日常的な眼検査中に評価することができる。 条件がコンタクトレンズを身に着けている人のようなある特定の人口の中で流行することが証明されました。 これらの例では、そのような患者は危険度が高いと分類され、より短い間隔で選別されることができます。 これはかなりcorneal neovascularizationと関連付けられる視野の損失のケースの数を減らすことができます。
これまでに記載されている技術については、血管新生は、状態がすでに十分に発達している高度な症例でのみ観察される。 疾患の進行の病態生理を科学的に研究するためには、組織からサンプルを採取して細胞シグナル伝達分子（VEGF、IL-6、IL-7など）の発現を観察し、角膜血管新生の早期因子を検出するためのテストを開発し、モニターすることが有用である。
角膜新生血管の現在の管理
角膜新生血管の治療は現在問題があります。 角膜移植は、現在、この疾患プロセスのための唯一の成功した普遍的な治療である。 しかし、局所治療、注射、レーザー/光線療法など、効果のある様々な治療手順があります。 これらの治療の一つの治療目的は、antiangiogenesisを開始し、他の治療モダリティは未熟な血管の復帰を誘導することによって血管退行を達成することを目的としているのに対し、早期に新生血管新生を停止することである。
角膜移植
24,000角膜移植片のメタアナリシスは、移植された角膜の拒絶反応が血管新生を有する患者において高いことを明らかにした。 この分析では、”手術前の角膜新生血管の存在は、移植が失敗する可能性が30％高く、移植片拒絶のリスクが2倍以上”、言い換えれば、新生血管が大きいほど拒絶のリスクが高いと推定されている。 したがって、移植前に血管新生角膜を調製し、調節することは、有望な潜在的な治療開発である。
角膜新生血管の治療-レーザー/光線療法
角膜新生血管のアルゴンレーザー治療は、透明な角膜を通過するアルゴンレーザービームの使用ですが、多くの血管が存在する場合、ヘモグロビン（血液内）はアルゴンエネルギーを吸収して角膜血管が凝固することができ、角膜新生血管の逆転を引き起こす。 調査はcorneal neovascularizationの退行の効力を示しました。 光力学療法は、光増感化合物、光および酸素を含む。 混合物はneovascularティッシュによって吸収され、遊離基をこうして周囲のneovascularティッシュを破壊し、corneal neovascularizationを逆転させる解放させるレーザーの処置によって活動化させ 光線力学療法が安全で、人間内の高い効力があることが示されていました;但し、それは処置の非常に高価な方法、また時間のかかるです。
レーザーおよび光線療法は両方他の治療上の作戦と比較されたとき効力を定めるためにそれ以上の調査を必要とします。
現在、レーザー療法と関連付けられる安全心配およびphototherapyの費用そして時間は臨床練習の比較的低い通風管に終ってこの革新的な処置と、つながれる否定的 しかし、Gertenらによる最近の研究。 アルゴンレーザー療法とベバシズマブの併用療法は、アルゴンレーザー誘導凝固が成熟した病理学的血管を閉鎖し、ベバシズマブが新しい血管新生を防止するため、角膜新生血管の著しい減少を引き起こすことを示している。 従って、希望はこれらの療法が付加物として導入され、使用法が増加することです。
注射
前述のように、治療は、局所治療と同様の有効性を有する結膜下注射によるステロイドおよび抗VEGF剤の投与を含む、多くの方法で投与す ペッツォグルC他 角膜血管新生を有する30人の患者の30眼における結膜下ベバシズマブの結果を見て、無作為化対照試験を実施した。 2.5mg/0を受け取るために無作為化される15の目。1ml結膜下注射および15眼は0.9％の生理食塩水に無作為化された。 ベースライン時にすべての患者に対して、防腐剤フリーのデキサメタゾン0.1％滴の標準療法が処方された。
著者らは、ベバシズマブを投与した15眼で角膜新生血管の平均面積が36％減少し、生理食塩水プラセボを投与した眼では90％増加したことを実証した。 誇張された応答を伴う外れ値を除外した後、0.1％の局所デキサメタゾンで3ヶ月にわたって治療されたプラセボ群は、角膜新生血管形成の3％の減少
さらに、この治療方法はまた、遺伝子治療戦略の取り込みを可能にする。
遺伝子治療は、異なるベクターを介して角膜に治療遺伝子を転送することを含みます。 ウイルスベクター(アデノウイルス、レトロウイルスまたはlentiviruses)に関する安全心配がありますが、それらは80-100%の伝染率のcorneal上皮細胞に感染させることで最も有効で、非ウイルスベクターと比較されるより高い遺伝子導入率を許可します。 安全性の懸念には、アデノウイルスやレトロウイルスなどの複製欠損ウイルスベクターが再び複製能力と病原性になる可能性が含まれます。 さらに、レトロウイルスベクターは、ゲノムを宿主細胞にランダムに統合し、挿入変異誘発を引き起こす可能性がある。 VEGFのような血管形成因子に影響を及ぼす遺伝子治療が研究されており、例えば、laiたちは、げっ歯類モデルにVEGFR-1遺伝子を含むアデノウイルスベクターを用いて角膜上皮細胞を形質導入し、角膜新生血管形成を正常に阻害することを見出した。 遺伝子治療はまたintrasomalかsubconjunctival注入によってまたはelectroporationおよび遺伝子銃によって起こることができます。 しかし、ウイルスベクターの使用は、遺伝子の形質導入において最高の効率を有する。 さらに、vegfr-1を含むアデノウイルスベクターを角膜新生血管のラットモデルに結膜下注射したとき、角膜新生血管の阻害があった。 同様に、ヒトアンジオスタチン（タンパク質-血管新生阻害剤）の遺伝子を含むアデノ関連ウイルスベクターをラットモデルに結膜下注射した場合、ラットは角膜新生血管形成の有意な減少を示した。 遺伝子治療は有効性の約束を示していますが、最初に克服しなければならない技術的および安全性の問題がまだあります。
局所治療
ステロイドおよび抗VEGF剤は、現在、角膜血管新生のための主要な初期治療である。 コルチゾン、dexamethasoneおよびprednisoloneのような項目ステロイドはantiangiogenic効果をもたらし、それ故にcorneal neovascularizationを禁じるためにすべて示されていました。 但し、ステロイドがcorneal vascularisationの開発を禁じないことを提案する調査があります。 しかしこれは他のシナリオの肯定的な結果を提案していて最近の研究がcorneal neovascularizationのポストの化学傷害に応じて、示されました。 Klintworthはステロイドの使用がcorneal傷害の直後か前に適用されたときangiogenesisの抑制で最も有効であり、後で適用されたらcorneal vascularisationの開発に対する効果をもたらさないこ ステロイドは細胞の走化性の禁止とinterleukin-1および-6のような親炎症性cytokinesの禁止によって働くことが考えられます。 それらはまた、リンパ球を死滅させ、血管拡張を阻害し、これはすべてそれらの抗血管新生効果に相当する。 ヘパリンおよびシクロデキストリンと共にステロイドの使用は（コルチゾンのような）より大きいantiangiogenic効果、完全に血管の基底膜を崩壊できるコラーゲンの新陳代謝を調整すると考えられる”angiostaticステロイド”の開発をもたらすこれを引き起こします。 ヘパリンは、抗血管新生因子およびプロ血管新生因子の発現を調節する。 但し、ステロイドに免疫の抑制効果による緑内障および高められた伝染の感受性のような否定的な連合のかなりの副作用のプロフィールがあります。VEGFは、ラット実験モデルを通じて炎症性角膜血管新生において重要であることが示されている。
VEGFは、炎症性角膜血管新生において重要であることが示されている。
眼は、「血管形成特権」を有する部位であり、それは、血管形成促進因子および抗血管形成因子のバランスを有することを意味する。 血管新生促進因子には、ＶＥＧＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦが含まれる。 選択的にこれらの血管新生の成長因子を目標とすることは副作用のプロフィールおよびより選択的な行為のためにステロイドに望まれます。 抗VEGF薬は、内皮細胞増殖のダウン規制を通じて新しい血管形成を防ぐVEGFを阻害することによって動作します。 ベバシズマブは、すべてのVEGFアイソフォームに結合するヒト化モノクローナル抗体である。
別の研究では、ベバシズマブは角膜新生血管および炎症に対して即時の阻害効果を有するが、その効果は非常に短命であることが示されている。 Linたちは、同様に、ベバシズマブによる早期治療は角膜新生血管形成を阻害するが、後期治療ではこれらの特徴を示さないことを示した。 これは、抗VEGF療法が、成熟した血管を有する個体において、血管形成促進因子に依存しないほど効果的ではないことを示す。 抗ＶＥＧＦ治療は、増殖のための血管形成促進因子に依存する未成熟血管の存在を特徴とする活性血管成長の間に重要である。 これは、抗VEGF治療（ベバシズマブ）が角膜血管新生を有する患者の早期治療に使用される場合に有効であるというLinの知見に沿ったものである。 抗VEGF治療は、創傷治癒の抑制、角膜神経再生を含む望ましくない効果を有し、全身的に高血圧および心血管疾患を引き起こす可能性がある。 Krizovaは、ベバシズマブの使用が、局所的に適用されるか、または結膜下注射として投与されるかにかかわらず、能動的な角膜新生血管の治療に有効であり、 しかし、彼らはまた、ベバシズマブが成熟した角膜血管新生に対して同じ効果を有さず、この治療は障害を治癒しないことを示している。