Abstract

Machado-Joseph disease(MJD)、または脊髄小脳失調症3型は、もともと1972年にポルトガルのアゾレス諸島のサン-ミゲル島のMachado,Thomas,And Josephの家族のメンバーに記載されていた。 この記事の目的は、MJDの異種表現型イントラおなじみのプレゼンテーションに似ている遺伝性運動失調の以前の説明を提示することです。 この状態は優性スピノ橋萎縮と呼ばれるのが最善であることを示唆した。

©2020S.Karger AG,Basel

Introduction

マチャド-ジョセフ病（MJD）、または脊髄小脳失調症3型（SCA3）は、もともとマチャド（William Machado）、トーマス、ジョセフの家族のメンバー、実際にはポルトガルのアゾレス諸島のサン-ミゲル島出身のAntone Josephの子孫に記載されていた。 当初はアゾリアン病，核性眼麻ひを伴うｎｉｇｒｏ-ｓｐｉｎｏ-ｄｅｎｔａｔａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，または常染色体優性線条体変性と呼ばれていた。 ウィリアム-マチャド（William Machado）は、ポルトガル人の姓。 彼の子供たちの何人かは、19世紀後半から20世紀初頭にかけて、主に州南東部のマサチューセッツ州に移住した。 元の記述は家族の6人の入院したメンバーに基づいてなされ、他の30人も検査され、ウィリアム-マチャドと彼の妻を含む35人の他の影響を受けた家族は検査されなかった。 一方、Antone Josephは1845年にアメリカへのアゾリアン移民であり、彼と彼の子孫の他の51人に発症したが、症例1の神経病理学的記述を含む著者によって検査されたのは13人だけであった。

1977年に、ポルトガルの神経科医、ポーラCoutinho（1941–）は、実際には著者が引用した米国で以前に報告されたのと同じ病気であった複数の表現型の特徴を持つアゾ 当時、この疾患は3つのタイプに分類されました：タイプ1、錐体および錐体外路（15％）; タイプ2、錐体および小脳（38％）;およびタイプ3、遠位対称性筋萎縮を伴う小脳（47％）。 1980年、Coutinho et al. Machado-Joseph病と名付けられ、この病気に苦しんだ最初の患者と子孫（以前に説明した医師ではない）を称え、彼女はこの病気の診断基準も説明しました。 この病気の世界的な分布は、ポルトガルの大航海時代の遺伝子拡散に関連していると考えられている。

この実体は、広い臨床的変異を呈するという特徴を有する。 MJD発症の年齢は通常30〜50歳であり、進行性小脳運動失調、不均衡、および構音障害を呈する。 それは、眼振、眼筋麻痺、蓋の引き込み（「膨らんだ目」）、複視、および遅い嚢状などの他の症状に発展する。 高度の段階では、ambulationを助けるorthesisの使用法は必要であり、患者は車椅子にそれから区切られるか、または寝たきりになる。 この段階では、重度の構音障害および嚥下障害が一般的である。 ジストニア、筋萎縮症、筋束形成、および痙縮などの他の表現型も可能である。 重度の認知障害は一般的ではありません。

今日、脊髄小脳失調症（SCAs）のグループは、sca1、SCA2、SCA3などの遺伝子発見のシーケンスに従って標識されています。 MJDはこのシーケンスの3番目です。 1990年代には、病原性変異体は14番染色体に局在し、高度に多型のマイクロサテライトDNA多型を用いて、日本の家族でMJD1（現在のATXN3）と命名された。 また、フランスの家族はscaとは無関係であると考えられているSCA3を持っていると記載されていた。 その遺伝子はMJD1の同じ染色体にマッピングされ、すぐに彼らが同じ病気であることが明らかになりました。 大部分の国では、SCA3は常染色体優性SCAの主要な原因です。

遺伝的に、SCA3は、14q32.1に位置するataxin-3として知られるATXN3遺伝子のCAGリピート拡張によって引き起こされ、その結果、ポリグルタミンが拡大した。 ATXN3は、他の機能の中で、細胞タンパク質品質管理経路に関与すると考えられているアタキシン-3をコードし、ユビキタス神経および非神経組織で発現 正常な繰り返し率は12と40（ある調査の42）の間にあります。 55以上の繰り返し（いくつかの研究では52）は、罹患した患者で発見され、CAGの繰り返しの長さと疾患の重症度との間に有意な正の相関、およびCAGの繰返しの長さと疾患発症との間に有意な負の相関が十分に確立されている。

MJDは小脳および小脳外神経変性疾患であると考えられており、視覚、聴覚、前庭、感覚、ドーパミン作動性、およびコリン作動性系も関与する。 初めに、前症候性の段階でさえ、発見された最初の神経放射線学的変化は頚椎萎縮である。 疾患が進行するにつれて、画像はびまん性脳萎縮を示す傾向がある。

この疾患の同定、命名、および説明から40年以上が経過しており、1972年の研究はまだ一般的に最初の説明として受け入れられています。 それにもかかわらず、表現型的にMJDに似た常染色体優性遺伝パターンを有する小脳失調症の以前の記述があった。 この記事では、著者は条件の可能なより早い記述を示す。

ウォルワースのドリュー家

1895年、ウィリアム-ガワーズ（1845年-1915年、イギリス-ロンドンのクイーン-スクエア、麻痺およびてんかんのための国立病院）は、ウィリアム-ドリューという名前の患者を検査し、彼の最終診断は国立病院（現在の国立神経病院および神経外科）で麻痺アジタンであった。 それ以来、そして最近まで、多くの臨床医研究者がWalworthのDrewファミリーのメンバーを調べてきました。 遺伝の明確な常染色体優性パターンを有する（詳細については、Kang et al. 患者の間で多形性の臨床的特徴（幸福感、情緒不安定、および認知障害のない;垂直眼麻痺、眼振、および蓋の後退;ピラミッド徴候;敏感な障害;錐体外路症状–パーキンソニズムを含む;構音障害;括約筋の制御の変更;および小脳運動失調）、家族のメンバーは、Tを含む他の人によって数十年を通じて検討された。 Grainger Stewart,James Collier,Kinnier-Wilson,Aldren Turner,Worster-Drift,Fergunson and Critchley(1929),J.Brown(1975),Anita Harding(1982and1984)and Giunti,And Sweeney and Harding(1995).この記事は、ウィキペディアのkinnier-Wilson(改訂履歴)の記事を複製、再配布したものにあたり、 1995年、Giunti、Sweeney、およびHardingは、家族のためのMJDの診断を提示する研究を発表しました。

Marie’s Heredocerebellar Ataxia

1893年、ピエール-マリー（1853年-1940年）は、24年後にパリ医科大学の神経学科の教授と頭になるフランスの神経学者であり、Friedreichの運動失調（FA）とは異なる、いくつかの著者によって記載された家族性進行性運動失調の症例を収集した。 この障害はＨａｕｄｅｂｏｕｒｇ家族で診断された。 この家族の最後の症例は、1941年にGuillainらによって報告された。 、臨床および解剖病理学的相関を用いる。 病気の発症年齢は、明らかに遺伝の家族性パターンで、人生の第三および第四十年に通常ありました。 彼はこの状態を”hérédo-ataxie cérébelleuse”と命名することを提案し、これはPierre Marieの遺伝性脳失調症として有名になった。 ピエール-マリーのhérédo-ataxie cérébelleuseについての議論が常にあった:それは異なった病気または独特な実体のコレクションであるか。 一つのことは確かです：彼が説明したケースは、FAとは明らかに異なっています: 遺伝性伝達を伴う小脳運動失調の後期発症，深部けん反射の強調，感覚障害（四肢の痛みと触覚知覚過敏），骨変化，眼症状（複視，視野欠損，色素異常）を示したが，いくつかの特徴は類似していた（歩行，発話，細かい運動障害）。 ここでは、病理学的プロセスは、主に脊髄であるFAのそれとは対照的に、小脳で起こると考えられている。 しかし、その後のpierre Marieの症例の剖検が記載され、小脳の非常に軽度の萎縮を示し、脊髄小脳路および脊椎後柱が影響を受けた。 それにもかかわらず、最後の剖検の再評価では、内原らは、次のように述べています。 (2004)は、pierre Marieの遺伝性小脳失調はMJDと一致していると結論付けた。

いくつかの著者は、遺伝小脳失調症を分類しようとしています。 以前に引用したように、運動失調症がPierre Marieによって初めてグループに集められたことは注目に値する。 一度この区別が十分ではなかった（FA対 非FA）、他の著者は、継承されたSCAsを分類しようとする試みで、次の年に研究を行った。 1900年、Joseph Jules Dejerine（1849年-1917年、フランスの神経学者）とAndré-Thomas（1867年-1963年、フランスの神経学者）はolivopontocerebellar萎縮症（OPCA）という用語を導入しましたが、すべての優性運動失調には適合せず、多系統萎縮症などの散発的な疾患を集約することもできました。 ゴードン-ホームズ(1876-1965; 英国の神経科医）は、1908年に、病理学と病因に基づいて小脳疾患の分類の最初の試みを行ったが、これは何らかの形で単純化されたが、この挑戦的な努力の 1954年、グリーンフィールド（1884年-1958年、”神経病理学の父”;国立病院、クイーンスクエア、ロンドン）は、彼のモノグラフィーで脊髄小脳変性という用語を提案し、病理学的アプローチ、小脳の遺伝性疾患で病気を記述した。 Konisgmark and Weiner(1970)はOPCAを臨床的および病理学的に5つのサブタイプに細分した。 Plaitakis(1978)は小脳変性症に関する別の臨床病理学的研究を提案した。 1980年代には、神経病理学が分類を提供するためのガイドであってはならないことが明らかになり、アニタ–ハーディング（1952年-1995年、イギリスの神経学者、ロンドン大学神経学研究所の臨床神経学教授）は常染色体優性小脳失調症（1982年）を命名し、この疾患群をI型-IV型（1983年）に分類し、生きている患者に適用できるようにした。 現在、最も受け入れられている分類は、遺伝子発見の順に遺伝学に基づいています。

Schut et al.

1950年から1953年の間に、これらの著者は、343人の家族のケースを発表し、22人の検査された患者（既知の運動失調を有する45人のメンバーのうち）が異質な表現型の運動失調を提示した。 Ｆ ａ，深部けん反射が正常または減少した遺伝性小脳運動失調，深部けん反射が増加した遺伝性小脳運動失調，遺伝性痙性対麻ひの四つのグループに分けられた。 死後に評価された症例は，脊髄（Ｃｌａｒｋｅ柱および脊髄小脳路），下オリーブ，中小脳柄および小脳皮質およびその排出物に病変を示した。

Boller and Segarra

1969年、François BollerとJose M.Segarraは、成人発症の進行性運動失調を示すファミリー（Wファミリー）を記述した。 40メンバーの家族のセブンティーンのメンバーは、明確な常染色体優性パターンで、影響を受けました。 死後検査では脊髄，橋小脳線維および橋核の関与を示したが，小脳実質は比較的免れた。

ケース番号1は、病気の進行の後半に寝たきりの状態に進化した52歳の人39歳で不均衡を開発しました。 心筋症や骨の変形の証拠は見つかりませんでした。 神経学的検査では，上方注視眼麻ひと側方注視眼振を認めた。 残念ながら、脳の除去中に小脳が損傷し、検査が不可能になった。

ケース番号2は、1946年に運動失調と痙性を発症した痙性対麻痺の人でした。 その他の所見は舌振戦，軽度の認知障害，尿失禁および糞便失禁であった。 病理学的検査では、中小脳柄および脊髄の萎縮を伴う非常に小さな橋が明らかにされた（図10）。 1). 小脳萎縮は最小であった。

著者らは、これらのケースで提示された可変性に注意を引くことによって、この記事の議論を開始します：”この家族は、臨床的に、そして何よりも病理学的に通常遭遇するスピノ小脳変性症の”古典的な”形態とは異なる”。

次の年に、著者とPogacarの間で顕著な科学的議論があり、この家族の正しい分類が議論されました。 当時、分類のシステムが乱雑であったため、正しい分類を達成することは不可能でした。 これらの記事の1つ–神経学のアーカイブの編集者への手紙では、PogacarはBollerとSegarraによって記述されたWファミリーのメンバーの脳CTスキャンを提示し、脳幹と小脳の著しい萎縮を示した。

著者らは最近、Mjdの症例を遺伝的に確認するために、BollerとSegarraが患者で行った病理学的研究にアクセスしようとしています。

; しかし、残念ながら、Wファミリに関連する資料は入手できなくなりました（McKEE A、PERSONAL communication to FB、2018）。

BollerとSegarraは後に”Spino-pontine degeneration”と題する本の章を書き、1969年に彼らが記述した以前の症例と、FA、pierre Marieの遺伝小脳失調、皮質小脳萎縮、OPCAなどの以前の記述との違いを議論した。 章の冒頭では、彼らはケースを2つの主要なグループに分けることによって彼らの議論に注意を向けました: 主に脊髄病変を有するものと、主に脳幹および小脳に影響を及ぼす病変を有するものとがある。 以前に述べたＷａｌｗｏｒｔｈ家族とＨａｕｄｅｂｏｕｒｇ家族の症例では，共役上方視線の障害が認められた。 この章の最後に、彼らはWoods and Schaumburg(1972)によって記述された症例と、1969年の以前の記述との間の病理学的類似性に注意を喚起したが、前角細胞と黒質のより深刻な関与を除いて。

谷口とKonigsmark

著者らは、進行性小脳失調の影響を受けた16人のうち6人が研究された3世代の家族の記述を行った。 患者は小脳および錐体路徴候（運動失調，構音障害，眼振，筋萎縮および衰弱，および過活動反射）を伴う遺伝性運動失調を呈し，そのうちの一つは上向き視線制限を有していたと考えられた。 剖検検査は家族の唯一の影響を受けたメンバーで行われ、spino-pontine萎縮のユニークなタイプが見つかりました。

病理学的所見は、レンズ状および視床下核（軽度）および黒質（中等度）における神経損失であり、赤色核の著しい神経膠症であった。 小脳は白質消失によりわずかに小さく，上小脳花柄は萎縮性であった。 核の基礎pontisの損失がありました。 下オリバー核は正常であったが，いくつかの脳神経核には神経損失と神経膠症が認められた。 脊髄は肉眼的に正常であったが，微視的にはｆｕｎｉｃｕｌｕｓｇｒａｃｉｌｉｓと外側ｆｕｎｉｃｕｌｕｓに線維損失が認められた。 前部運動角細胞の軽度の喪失およびクラークの柱ニューロンの中等度の喪失が観察された（図１ ０Ａ）。 2) .

著者らは、この病気が以前にBoller and Segarra(1969)によって記述されたものと同じである可能性があることに気づいた。 また，”優性脊椎-橋萎縮”と命名すべきであることを示唆した。

Jorge Sequeirosは1986年に両方の症例の類似性に注意を喚起し、それらの記述が文献におけるMJDの最初の症例である可能性があることを初めて示唆した。 この類似性は、以前にBollerとSegarraによっても観察されました。

結論

遺伝性運動失調の以前の記述は、mjdの不均一な表現型のイントラおなじみの提示に似ていたが、その時点で遺伝的確認は不可能であった。 病理学的記述は非常に明確であったが、それらはまた、MJD症例を表すことができた。 遺伝性小脳失調症の挑戦的な分類の間に著者らが歴史を作った以前の記述の重要性を指摘した。 この状態は優性スピノ橋萎縮と呼ばれるのが最善であることを示唆した。

謝辞

この記事は、亡くなったJosé Segarra、MD、Bruce W.Konigsmark、MDに捧げられています。

倫理声明

原稿は、研究所とジャーナルの倫理規範に従って作成されています。

開示声明

著者は宣言する利益相反を持っていません。

資金調達源

この作業には資金調達源はありませんでした。

著者の貢献

(1A)概念と(1B)作品のデザイン; (2A)作図および(2B)作業の改訂;(3)最終承認。 Alex Tiburtino Meira:1A,1B,2A,2B,3. ホセ-ルイス-ペドロソ：1A、1B、2A、2B、3。 フランソワ-ボラー：1A、1B、2A、2B、3。 グスタボ-レイテ-フランクリン：1B、2A、2B、3。 Orlando Graziani Povoas Barsottini:1A,1B,2A,2B,3. Hélio Afonso Ghizoni Teive:1A,1B,2A,2B,3.

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