Tudorza Pressair（Aclidiniumの臭化物）:使用、適量、副作用、相互作用、警告

臨床薬理学

行為のメカニズム

aclidiniumの臭化物は頻繁にanticholinergicと言われる長時間作用性のantimuscarinic代理店です。それは同様の親和性を有するムスカリン受容体M1からM5のサブタイプ。気道では、気管支拡張を導く平滑筋におけるM3受容体の阻害を介して薬理学的効果を示す。拮抗作用の競合的および可逆的性質は、ヒトおよび動物起源の受容体および単離された器官と関連していた。preparations.In 前臨床in vitroだけでなく、in vivoでの研究では、アセチルコリン誘導ブロンコ収縮効果の予防は、用量依存的であり、24時間よりも長く続いた。これらの知見の臨床的関連性は不明である。気管支拡張に続く臭化アクリジニウムの吸入は、主に部位特異的効果である。

薬力学

心血管効果

徹底したQT試験では、200mcgおよび800mcgチュードルザプレッサーを健康なボランティアに3日間毎日一度投与した。QTcF心拍矯正法を用いてQT間隔の延長に対するno効果が観察された。

さらに、cardiacrhythmに対するTUDORZA PRESSAIRの効果は336人のCOPD患者で評価され、164人の患者はaclidiniumbromide400mcgを一日二回受け、172人の患者は24hrHolterモニタリングを用いてプラセボを受けた。心臓リズムに対する臨床的に有意な影響は観察されなかった。

薬物動態

吸収

臭化アクリジニウムの絶対的な生物学的利用能は、健康なボランティアで約6％である。健康な被験者における400mcgの臭化アクリジニウムの毎日二回経口吸入投与後、ピークsteadystate血漿レベルは、吸入後10分以内に観察された。

分布

臭化アクリジニウムは、ヒトにおける約300mcgの静脈内投与後の約400Lの分布の体積を示す。

代謝

マスバランス研究を含む臨床薬物動態研究は、aclidiniumbromideの代謝の主要な経路は加水分解であり、これは化学的および酵素的にエステラーゼによAclidiniumの臭化物はムスカリンの受容器に結合し、pharmacologic活動を欠いているアルコールおよびdithienylglycolicacidの派生物に急速そして広く加水分解されます。

したがって、臨床的に関連する用量で達成される低い血漿レベルのために、臭化アクリジニウムおよびその代謝産物は、ヒトCyp450酵素によって代謝

除去

総クリアランスは、約170L/hのaninter-個人変動性を有する若い健康なボランティアにおける臭化アクリジニウムのanintravenous用量の後であった36％。静脈内投与されたradiolabeledaclidinium bromideは、健康なボランティアに投与され、広範囲に代謝された1％は変化しないaclidiniumとして排泄された。放射能の約54％から65％尿中に排泄され、用量の20％から33％が糞便中に排泄された。その結果，臭化アクリジニウム投与量のほぼ全量が加水分解によって除去されることが分かった。乾燥した粉の吸入の後で、尿の排泄物のofaclidiniumは線量の約0.09%であり、推定有効な半減期は5から8時間です。

薬物相互作用

正式な薬物相互作用研究は行われなかった。ヒト肝臓ミクロソームを用いたInvitro研究では、臭化アクリジニウムおよびその主要代謝産物は、CYP450、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5、または4a9/11を、治療用量で達成されると予想される最大血漿濃度よりも1,000倍高い濃度で阻害しないことが示された。したがって、臭化アクリジニウムがCYP450関連の薬物相互作用を引き起こす可能性は低い。

特定の集団

高齢患者

臭化アクリジニウムおよびitsmain代謝産物の薬物動態プロファイルは、12人の高齢COPD患者（70歳以上）において、12人のcopd患者（40-59歳）の若いコホートと比較して、400mcg臭化アクリジニウムを3日間毎日投与した。inhalation.No 全身曝露（AUCおよびCmax）における臨床的に有意な差は、二つのグループを比較したときに観察された。投与量の調整は必要ありません高齢の患者では。

腎障害

臭化アクリジニウムの薬物動態に対する腎疾患の影響は、軽度、中等度、または重度の腎障害を有する18人の被験者において研究された。臭化アクリジニウムへの全身暴露（AUCおよびCmax）および400mcg臭化アクリジニウムの単回投与後の主な代謝産物は、6マッチした健康なcontrolsubjectsと比較して、renally障害の Renally損なわれた患者で線量の調節は必要ではないです。

肝障害

臭化アクリジニウムの薬物動態に対する肝障害の影響は研究されなかった。しかし、肝不全は、ムスカリン受容体に結合しない製品への化学的および酵素的加水分解によって主に代謝されるため、臭化アクリジニウムの薬物動態に関連する影響を及ぼすことは期待されていない。

臨床試験

慢性閉塞性肺疾患（COPD）

チュードルザPRESSAIR臨床開発プログラムは、公称用量選択のための用量範囲試験（試験A）と三確認肺機能試験（試験B、C、およびD）を含んでいた。臭化アクリジニウム単独および固定用量併用製品の一部としての二つの追加肺機能試験（試験EおよびF）はまた、プラセボと比較したセントジョージの呼吸器アンケート（SGRQ）totalscoreに対するtudorza PRESSAIRの効果に関する情報を提供した。 3年までの長期調査（試験G）は主要な不利な心血管のでき事に対するTUDORZA PRESSAIRの効果を評価しましたCOPDの悪化の。

用量範囲試験

試験A（NCT01120093）は、7日間の治療期間を5日間のウォッシュアウト期間で分離した無作為化、二重盲検、プラセボ対照、アクティブ試験A copdの臨床診断を受けた79人の患者は40歳以上であり、少なくとも10パック年の喫煙歴があり、予測された正常値の少なくとも30％および80％未満の強制呼気量（FEV1）を有し、強制生命容量（FEV1/FVC）に対するfev1の比率は0.7未満であった。試験Aincluded400mcg、200mcg、および100mcgのTUDORZA PRESSAIRの線量毎日二度、formoterolの活動的な制御および偽薬。試験Aは、チュードルザプレッサー100mcgを一日二回、200mcgを一日二回投与した患者におけるトラフFEV1およびシリアルFEV1に対する効果が、チュードルザプレッサー400mcgを一日二回投与した患者に比べて低かったことを示した（図1）。

図1: FEV1のベースラインからの経時的な変化（試験薬の投与前および投与後）試験Aの第1週における

確認試験

試験B（nct00891462）、c（nct01045161）、およびd（nct01001494）は、copd患者における三つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。試験BおよびCは3ヶ月の期間であり、試験Dは6ヶ月の硬結であった。これらの試験では、慢性気管支炎や肺気腫などの臨床診断を受けた1,276人の患者が40歳以上であり、少なくとも10パック年以上の喫煙歴があり、FEV1は少なくとも30％で予測された正常値の80％未満であり、FEV1/FVCの比率は0.7未満であり、59％が男性であり、93％が白人であった。

これらの臨床試験は、TUDORZA PRESSAIR400mcgtwice毎日（636人の患者）とプラセボ（640人の患者）を評価しました。 TUDORZA PRESSAIR400mcgresulted統計的に有意に大きい気管支拡張は、朝の前投与FEV1のベースラインから12週間で測定された（プライマリefficacyendpoint）すべての三つの試験でプラセボと比較して（表2）。

表2：トラフFEV1（L）atWeek12のベースラインからの変化

シリアル肺活量評価は、三つの試験の患者のサブセットで終日時間を介して行われました。連続Fev1は、12時間以上の3ヶ月の試験（トライアルB）のいずれかの値が図2に表示されます。他の二つのプラセボ対照試験の結果は、試験Bの結果と同様であった。

肺機能の改善は、単回投与後12時間維持され、3ヶ月または6ヶ月の治療期間にわたって一貫していた。

図2: 試験Bのための12時間連続肺活量測定サブスタディ（3ヶ月placebo対照試験）

tudorza Pressairrelativeに対するfev1の平均ピーク改善は、1日目の最初の投与後の試験B、C、およびDのすべての患者において評価され、12週目に類似していた。試験BおよびDではなく、試験Cでは、TUDORZA PRESSAIRで治療された患者は、プラセボで治療された患者と比較して、試験中に毎日の救助albuteroldを使用しなかった。

試験E（NCT01437397）およびF（NCT01462942）は、慢性気管支炎および肺気腫を含むCOPD患者におけるプラセボと比較して、aclidiniumbromide含有固定用量併用製品およびその成分の二重盲検、placebocontrolled試験であった。試験EおよびFは6ヶ月の期間であった。これらの試験では、3421人の患者がCOPDの臨床診断を受け、40歳以上であり、少なくとも10年以上の喫煙歴があり、FEV1が少なくとも30％、lessthanが80％であり、FEV1/FVCの比率が0.7未満であり、60.5％が男性、94.1％が白人であった。

3年までの長期安全性および有効性試験

試験G（NCT01966107）は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であり、copd悪化の病歴の有無にかかわらず、中等度から非常に重度のCOPDを有する患者における主要な有害な心血管イベントおよびCOPD悪化に対するtudorza PRESSAIRの効果を評価した36ヶ月までの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。

この試験では、慢性気管支炎および肺気腫を含むCOPD患者3630人が40歳から91歳の間に登録され、58.7％が男性であり、90.7％が白人であり、平均後気管支拡張剤FEV1は予測値の47.9％であった。すべての患者は、心血管または脳血管疾患および/または重大な心血管危険因子の病歴を有していた。すべての患者は非常に重度のCOPDにmoderateを持っていました。患者の60.1%はスクリーニングの訪問からの過去12か月以内の少なくとも一つの前のmoderateorの厳しいCOPDのexacerbationがあり、39.9%にthepast12か月以内の適当でか厳しいCOPDのexacerbationの歴史がありませんでした。

主な安全性エンドポイントは、次の裁定イベントのいずれかとして定義された主要な有害心血管イベント（MACE）の最初の発生までの時間でした: 心血管死、非致命的な心筋梗塞（MI）、または非致命的な虚血性脳卒中。この研究は、メイスのハザード比に対して1.8の事前指定されたリスクマージンを除外するように設計されていました。

一次複合エンドポイントの各成分イベントを含む試行Gの結果を表3に示す。少なくとも一つのメイスを有する患者の割合は、TUDORZA PRESSAIR群で3.9％であり、プラセボ群では4.2％であった。 MACEの発生率は、TUDORZA PRESSAIRの100患者年あたり2.4であったのに対し、プラセボの100患者年あたり2.8であった。 TUDORZA PRESSAIR相対toplaceboに関連付けられているメイスの推定ハザード比は0.89であり、95％の信頼区間は（0.64、1.23）であった。この信頼区間の上限である1.23は、1.8より大きいリスクマージンを除外しました。 TUDORZA PRESSAIRは主要なadversecardiovascularでき事の危険のための偽薬に非劣っていました。

表3:裁定された主要な心血管外事象（MACE）の一次分析

Kaplan-Meierベースの累積事象確率は、治療アームによる一次MACEcompositeエンドポイントの最初の発生までの時間

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. 主な有効性のエンドポイントは、抗生物質および/または全身性コルチコステロイドによる治療を必要とする少なくとも2連続日のCOPD症状（呼吸困難、咳、痰）の悪化として定義された治療の最初の年の間に重度の増悪に対するモデレート率であった。合計では、患者の54.3％inTrial Gは治療の最初の年を完了し、9.8％の患者は研究閉鎖のためにlessthan12ヶ月を治療した。 TUDORZA PRESSAIRは、プラセボと比較して、最初の年の中等度から重度のCOPD増悪率が17％、統計的に有意に低下したことを示した（率比0.83、95％CI0.73～0.94、p=0.003）。 TUDORZA PRESSAIRはまた、最初の年のCOPD増悪による入院率がプラセボと比較して28％有意に有意に低下したことを示した（RR0.72、95％CI0.55～0.95、p=0.02）。

図4: 最初の中等度または重度のCOPDexacerbationまでの時間（日）、オンスタディ分析、カプラン-マイヤープロット（完全な分析セット）

アクリジニウムを比較するためのp値ベースラインCOPD重大度およびSmokingstatusによって階層化された対数ランクテストに基づく400mcg対PlaceboisはP=0.004です。

Kaplan-Meier曲線は、プラセボ群と比較してaclidinium400mcg群で中等度または重度のCOPD増悪を最初に検討する時間が遅れたことを示している（図4参照）。臭化アクリジニウム400mcg群の患者は、失活のリスクが15％相対的に減少した（HR0.85;95％CI、p=0.004）。