FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Se desconoce el mecanismo o mecanismos precisos por los que levetiracetam ejerce su efecto antiepiléptico. La actividad antiepiléptica de levetiracetam se evaluó en varios modelos animales de crisis epilépticas. Levetiracetam no inhibió las convulsiones únicas inducidas por la estimulación máxima con corriente eléctrica o con diferentes quimoconvulsivantes y mostró una actividad mínima en la estimulación submáxima y en las pruebas de umbral. Sin embargo, se observó protección contra la actividad generalizada secundaria de las convulsiones focales inducidas por pilocarpina y ácido caínico, dos quimioconvulsivos que inducen convulsiones que imitan algunas características de las convulsiones parciales complejas humanas con generalización secundaria. El levetiracetam También mostró propiedades inhibitorias en el modelo de encendido en ratas, otro modelo de convulsiones parciales complejas en humanos, tanto durante el desarrollo del encendido como en el estado completamente encendido. El valor predictivo de estos modelos animales para tipos específicos de epilepsia humana es incierto.

Los registros in vitro e in vivo de la actividad epileptiforme en el hipocampo han demostrado que levetiracetam inhibe la activación por explosión sin afectar a la excitabilidad neuronal normal, lo que sugiere que levetiracetam puede prevenir selectivamente la hipersincronización de la activación por explosión epileptiforme y la propagación de la actividad convulsiva.

Levetiracetam en concentraciones de hasta 10 µM no demostró afinidad de unión por una variedad de receptores conocidos, como los asociados con benzodiazepinas, GABA(ácido gamma-aminobutírico), glicina, NMDA (N-metil-D-aspartato), sitios de recaptación y sistemas de segundo mensajero. Además, los estudios in vitro han fallado en encontrar un efecto del levetiracetam sobre las corrientes neuronales de sodio dependiente de voltaje o de tipo T, y el levetiracetam no parece facilitar directamente la neurotransmisión alérgica. Sin embargo, los estudios in vitro han demostrado que el evetiracetam se opone a la actividad de los moduladores negativos de las corrientes controladas por GABA y glicina e inhibe parcialmente las corrientes de calcio de tipo N de las células inneuronales.

Se ha descrito un sitio de unión saturable y estereoselectivo en tejido cerebral de rata para levetiracetam.Los datos experimentales indican que este sitio de unión es la proteína de vesícula sináptica SV2A, que se cree que está involucrada en la regulación de la exocitosis de vesículas.Aunque no se conoce el significado molecular de la unión del levetiracetam a la proteína sináptica SV2A, el levetiracetam y sus análogos relacionados mostraron un orden de afinidad por el SV2A que se correlacionó con la potencia de su actividad antiséptica en ratones propensos a convulsiones audiogénicas. Estos hallazgos sugieren que la interacción del levetiracetam con la proteína SV2A puede contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Farmacodinámica

Efectos sobre el intervalo QTc

Se espera que los efectos de KEPPRA XR sobre la prolongación del QTc sean los mismos que los de KEPPRA de liberación inmediata. El efecto de KEPPRA de liberación inmediata sobre la prolongación del intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego,controlado positivamente (moxifloxacino 400 mg) y controlado con placebo de KEPPRA (1000 mg o 5000 mg) en 52 sujetos sanos. El límite superior del intervalo de confianza del 90% para el mayor intervalo QTc ajustado con placebo y corregido basalmente fue inferior a 10 milisegundos. Por lo tanto, no hubo pruebas de prolongación significativa del intervalo QTc en este estudio.

Farmacocinética

Descripción general

La biodisponibilidad de los comprimidos de KEPPRA XR es similar a la de los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata. La farmacocinética (AUC y Cmax)demostró ser proporcional a la dosis tras la administración de dosis únicas de 1000 mg,2000 mg y 3000 mg de levetiracetam de liberación prolongada. La semivida plasmática de levetiracetam de liberación prolongada es de aproximadamente 7 horas.

Levetiracetam se absorbe casi por completo tras la administración oral. La farmacocinética de levetiracetam es lineal e invariante al tiempo, con baja variabilidad intra e interindividual. Levetiracetam no se une significativamente a proteínas ( < unido al 10%) y su volumen de distribución es cercano al volumen de agua intracelular y extracelular. Sesenta y seis por ciento (66%) de la dosis se excreta inalterada por vía renal. La principal vía metabólica de levetiracetam (24% de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. No es dependiente del citocromo P450 hepático. Los metabolitos no tienen actividad farmacológica conocida y se excretan por vía renal. Plasmahalfida de levetiracetam en todos los estudios es de aproximadamente 6-8 horas. La mitad de la vida aumenta en los ancianos (principalmente debido a una insuficiencia renal) y en sujetos con insuficiencia renal.

Absorción y distribución

La concentración plasmática máxima de levetiracetam de liberación prolongada se produce en aproximadamente 4 horas. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas es de aproximadamente 3 horas más con levetiracetam de liberación prolongada que con los comprimidos de liberación inmediata.

La administración única de dos comprimidos de evetiracetam de liberación prolongada de 500 mg una vez al día produjo concentraciones plasmáticas máximas comparables y área bajo la concentración plasmática frente al tiempo, al igual que la administración de un comprimido de liberación inmediata de 500 mg dos veces al día en condiciones de ayuno. Tras la ingesta de dosis múltiples de comprimidos de liberación prolongada de levetiracetam, el grado de exposición (AUC0-24) fue similar al grado de exposición tras la ingesta de comprimidos de liberación inmediata de dosis múltiples. La Cmax y la Cmin fueron inferiores en un 17% y un 26% tras la ingesta de dosis múltiples de comprimidos de liberación prolongada de levetiracetam en comparación con la ingesta de dosis múltiples de comprimidos de liberación inmediata. La ingesta de un desayuno con alto contenido de grasas y calorías antes de la administración de tabletas de levetiracetam de liberación prolongada dio lugar a una concentración máxima más alta y a un tiempo medio de pico más largo. La mediana del tiempo hasta el pico (Tmáx) fue de 2 horas más en estado de alimentación.

Dos comprimidos de levetiracetam de liberación prolongada de 750 mg fueron bioequivalentes a una única administración de tres comprimidos de levetiracetam de liberación prolongada de 500 mg.

Metabolismo

Levetiracetam no se metaboliza ampliamente en humanos.La principal vía metabólica es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida,que produce el metabolito del ácido carboxílico ucb L057 (24% de la dosis) y no depende de ninguna isoenzima del citocromo P450 hepático. El metabolito principal esinactivo en modelos de convulsiones en animales. Se identificaron dos metabolitos menores como producto de hidroxilación del anillo 2-oxo-pirrolidina (2% de la dosis) y de apertura del anillo 2-oxo-pirrolidina en la posición 5 (1% de la dosis). No hay interconversión antiomérica de levetiracetam o de su metabolito principal.

Eliminación

La semivida plasmática de Levetiracetam en adultos es de 7 ± 1 hora y no se ve afectada por la dosis ni por la administración repetida. Levetiracetamis se elimina de la circulación sistémica por excreción renal como fármaco inalterado, que representa el 66% de la dosis administrada. El aclaramiento corporal total es de 0,96 ml/min/kg y el aclaramiento renal de 0,6 ml/min/kg. El mecanismo de extracción es la filtración glomerular con posterior absorción tubular parcial. El metabolito ucb L057 se excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa con un aclaramiento renal de 4 ml/min/kg. La levetiracetameliminación está correlacionada con el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de levetiracetam se reduce en pacientes con insuficiencia renal .

Poblaciones específicas

Ancianos

No hay datos farmacocinéticos suficientes para abordar específicamente el uso de levetiracetam de liberación prolongada en la población de ancianos.

Se evaluó la farmacocinética de levetiracetam de liberación inmediata en 16 sujetos de edad avanzada (61-88 años de edad) con un aclaramiento de creatinina de 30 a 74 ml / min. Tras la administración oral de dosis dos veces al día durante 10 días, el aclaramiento corporal total disminuyó en un 38% y la semivida fue de 2,5 horas más larga en los ancianos en comparación con los adultos sanos. Esto es más probable debido a la disminución de la función renal en estos sujetos.

Pacientes pediátricos

Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, de grupos paralelos y de dos brazos para evaluar la farmacocinética de KEPPRA XR en pacientes pediátricos (de 13 a 16 años de edad) y en adultos (de 18 a 55 años de edad) con epilepsia.Los comprimidos orales de KEPPRA XR (1000 mg a 3000 mg) se administraron una vez al día con un mínimo de 4 días y un máximo de 7 días de tratamiento a 12 pacientes pediátricos y 13 adultos en el estudio. Los parámetros de exposición en estado estacionario normalizados por dosis, Cmax y AUC, fueron comparables entre pacientes pediátricos y adultos.

Embarazo

Los niveles de KEPPRA XR pueden disminuir durante el embarazo.

Sexo

La Cmax de levetiracetam de liberación prolongada fue un 21-30% mayor y el auc fue un 8-18% mayor en mujeres (N=12) en comparación con los hombres (N=12). Sin embargo, los márgenes ajustados para el peso corporal fueron comparables.

Raza

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de los efectos de la raza con evetiracetam de liberación prolongada o de liberación inmediata. Sin embargo, las comparaciones de estudios cruzados entre caucásicos (N=12) y asiáticos(N=12) muestran que la farmacocinética de levetiracetam de liberación inmediata era comparable entre las dos razas. Dado que levetiracetam se excreta primarilirrenalmente y no hay diferencias raciales importantes en el aclaramiento de creatinina, no se esperan diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Insuficiencia renal

El efecto de KEPPRA XR en pacientes con insuficiencia renal no se evaluó en el estudio controlado. Sin embargo, se espera que el efecto en los pacientes tratados con KEPPRA XR sea similar al observado en estudios controlados de comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata. En pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis, se recomienda utilizar KEPPRA de liberación inmediata en lugar de KEPPRA XR.

Se estudió la disposición de levetiracetam de liberación inmediata en sujetos adultos con diversos grados de función renal. La tolerancia corporal total de levetiracetam se reduce en pacientes con insuficiencia renal en un 40% en el grupo leve (CLcr = 50-80 ml/min), un 50% en el grupo moderado (CLcr= 30-50 ml/min) y un 60% en el grupo con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min). El aclaramiento de levetiracetam está correlacionado con el aclaramiento de creatinina.

En pacientes anúricos (enfermedad renal terminal), el aclaramiento total del cuerpo disminuyó un 70% en comparación con sujetos normales (CLcr > 80 ml/min).Aproximadamente el 50% del conjunto de levetiracetam en el cuerpo se elimina durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas .

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada(Child-Pugh B), la farmacocinética de levetiracetam no cambió. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), el aclaramiento total del cuerpo fue del 50% respecto a los sujetos normales, pero la disminución del aclaramiento renal representó la mayor parte de la disminución. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones medicamentosas

Los datos in vitro sobre interacciones metabólicas indican que es poco probable que el evetiracetam produzca interacciones farmacocinéticas o esté sujeto a ellas. Levetiracetam y su metabolito principal, a concentraciones muy superiores a los niveles de Cmax alcanzados dentro del intervalo de dosis terapéuticas, son inhibidores de neither ni sustratos de alta afinidad para las isoformas del citocromo P450 hepático humano, la epóxido hidrolasa o las enzimas de UDPglucuronidación. Además, levetiracetam no afecta a la glucuronidación in vitro del ácido valproico.

Se evaluaron las posibles interacciones farmacocinéticas de o con levetiracetam en estudios farmacocinéticos clínicos (fenitoína,valproato, warfarina, digoxina, anticonceptivo oral, probenecid) y mediante cribado farmacocinético con comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata en los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes epilépticos. Se espera que el potencial de interacciones farmacológicas con KEPPRA XR sea esencialmente el mismo que con los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata.

Fenitoína

Los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata (3000 mg diarios) no tuvieron efecto sobre la disposición farmacocinética de la fenitoína en pacientes con epilepsia refractaria. La farmacocinética de levetiracetam tampoco se vio afectada por la fenitoína.

Valproato

Los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata (1500 mg dos veces al día) no alteraron la farmacocinética de valproato en voluntarios sanos.500 mg de valproato dos veces al día no modificaron la velocidad ni el grado de absorción de levetiracetam, ni su aclaramiento plasmático o excreción urinaria. Tampoco hubo efectos sobre la exposición y la excreción del metabolito primario, ucb L057.

Otros medicamentos antiepilépticos

También se evaluaron las posibles interacciones medicamentosas entre comprimidos de liberación inmediata de Keppra y otros fármacos antiepilépticos (carbamazepina, gabapentina, lamotrigina,fenobarbital, fenitoína, primidona y valproato) mediante la evaluación de las concentraciones séricas de levetiracetam y estos fármacos antiepilépticos durante estudios clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que levetiracetam no influye en la concentración plasmática de otros DEA y que estos DEA no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

Anticonceptivos orales

Los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata (500 mg dos veces al día) no influyeron en la farmacocinética de un anticonceptivo oral que contenía 0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel, ni en los niveles de hormona luteinizante y progesterona, lo que indica que no es probable que se produzca un deterioro de la eficacia anticonceptiva. La administración concomitante de este anticonceptivo oral no influyó en la farmacocinética de levetiracetam.

Digoxina

Comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata (1000 mg dos veces al día) no influyeron en la farmacocinética y farmacodinámica (ECG) de digoxingiven en dosis de 0,25 mg al día. La administración concomitante de digoxina no influyó en la farmacocinética de levetiracetam.

Warfarina

Los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata (1000 mg dos veces al día)no influyeron en la farmacocinética de la warfarina R y S. El tiempo de protrombina no se vio afectado por levetiracetam. La administración concomitante de warfarina no afectó a la farmacocinética de levetiracetam.

Probenecid

Probenecid, un agente bloqueante de la secreción tubular renal,administrado a una dosis de 500 mg cuatro veces al día, no modificó la farmacocinética farmacológica de levetiracetam 1000 mg dos veces al día. Css max del metabolito, ucb L057, se duplicó aproximadamente en presencia de probenecid, mientras que la fracción de fármaco excretada sin cambios en la orina permaneció igual. El aclaramiento renal de ucb L057 en presencia de probenecid disminuyó en un 60%, probablemente relacionado con la inhibición competitiva de la secreción tubular de ucbL057. No se estudió el efecto de los comprimidos de KEPPRA de liberación inmediata sobre probenecid.

Estudios clínicos

La eficacia de KEPPRA XR como terapia adyuvante para las crisis de inicio parcial en adultos se estableció en un estudio clínico multicéntrico,aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes que tuvieron crisis de inicio parcial de inicio inmediato con o sin generalización secundaria.Esto se vio respaldado por la demostración de la eficacia de los KEPPRAtablets de liberación inmediata (ver más adelante) en crisis parciales en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados,doble ciego y controlados con placebo en adultos, así como por una demostración de biodisponibilidad comparable entre la RX y las formulaciones de liberación inmediata en adultos. La eficacia de la terapia concomitante con KEPPRA XRas en crisis de inicio parcial en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, se basó en un único estudio farmacocinético que mostró una farmacocinética comparable de KEPPRA XR en adultos y adolescentes . A continuación se describen todos los estudios.

KEPPRA XR En adultos

La eficacia de KEPPRA XR como terapia adyuvante(añadida a otros fármacos antiepilépticos) se estableció en un estudio clínico multicéntrico,aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 7 países en pacientes con crisis de inicio parcial refractarias con o sin generalización secundaria (Estudio 1).

Estudio 1

Los pacientes incluidos en el Estudio 1 tuvieron al menos ocho cirugías parciales con o sin generalización secundaria durante el período básico de 8 semanas y al menos dos crisis parciales en cada intervalo de 4 semanas del período básico. Los pacientes estaban tomando un régimen de dosis estable de al menos una dosis, y podían tomar un máximo de tres DEA. Después de un período base prospectivo de 8 semanas, 158 pacientes fueron aleatorizados a placebo(N=79) o 1000 mg (dos comprimidos de 500 mg) de KEPPRA XR (N = 79), administrados una vez al día durante un período de tratamiento de 12 semanas.

La variable principal de eficacia en el estudio 1 fue la reducción porcentual sobre placebo de la frecuencia media semanal de crisis de inicio parcial. La reducción porcentual media de la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial a partir de la línea de base durante el periodo de tratamiento fue del 46,1% en el grupo de tratamiento con KEPPRA XR 1000 mg (N=74) y del 33,4% en el grupo de placebo (N=78). El porcentaje estimado de reducción sobre el placebo en la frecuencia semanal de convulsiones de inicio parcial durante el período de tratamiento fue del 14,4% (estadísticamente significativo).

La relación entre la eficacia de la misma dosis diaria de KEPPRA XR y KEPPRA de liberación inmediata no se ha estudiado y se desconoce.

KEPPRA de liberación inmediata en adultos

En tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con crisis epilépticas de inicio parcial refractarias con generalización secundaria o sin generalización (Estudios 2, 3 y 4), se estableció la eficacia de la KEPPRA de liberación inmediata como terapia coadyuvante (añadida a otros medicamentos antiepilépticos) en adultos. La formulación en comprimidos se utilizó en los tres estudios. En estos estudios, 904 pacientes fueron aleatorizados a placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg o KEPPRA 3000 mg/día. Los pacientes inscritos en el Estudio 2 o en el Estudio 3 tuvieron crisis de inicio parcial refractarias durante al menos dos años y habían tomado dos o más DEA. Los pacientes incluidos en el estudio 4 tenían crisis de inicio parcial refractarias durante al menos 1 año y habían tomado una sola vez. En el momento del estudio, los pacientes estaban tomando un régimen de dosis estable de al menos un DEA, y podían tomar un máximo de dos DEA. Durante el período básico, los pacientes tenían que haber experimentado al menos dos convulsiones de inicio parcial durante cada período de 4 semanas.

El estudio 2

El estudio 2 fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, realizado en 41 sitios en los Estados Unidos, que comparó KEPPRA de liberación inmediata 1000 mg/día (N=97), KEPPRA de liberación inmediata 3000 mg / día (N=101) y placebo (N=95), administrados en dosis divididas en partes iguales dos veces al día. Tras un periodo basal prospectivo de 12 semanas, los pacientes del estudio 2 fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento descritos anteriormente. El periodo de tratamiento de 18 semanas consistió en un periodo de ajuste de dosis de 6 semanas, seguido de un periodo de evaluación de dosis fija de 12 semanas, durante el cual los regímenes de DEA concomitantes se mantuvieron constantes. El criterio principal de valoración de la eficacia en el estudio 2 fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción de la frecuencia semanal de crisis parciales en relación con el placebo durante todo el período de tratamiento aleatorizado (ajuste de la dosis + período de evaluación). Las variables de resultado secundarias incluyeron la tasa de respondedores (incidencia de pacientes con una reducción ≥ 50% de la frecuencia de crisis de inicio parcial con respecto al valor basal). Los resultados del estudio 2 se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Reducción De La Media Frente a Placebo En La Frecuencia Semanal De Las Crisis De Inicio Parcial En el Estudio 2

El porcentaje de pacientes(eje y) que alcanzaron una reducción ≥ 50% respecto al valor basal en la frecuencia semanal de crisis parciales durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (ajuste de la dosis+ periodo de evaluación) dentro de los tres grupos de tratamiento (eje x) en el Estudio 2 se presenta en la Figura 1.

Figura 1: Tasa de Respondedores (Reducción ≥ 50% Con Respecto al Valor basal) En el Estudio 2

Estudio 3

El primer periodo del estudio(Periodo A) fue diseñado para ser analizado como un estudio de grupo paralelo. Tras un periodo basal prospectivo de hasta 12 semanas, los pacientes del estudio 3 fueron sometidos a uno de los tres grupos de tratamiento descritos anteriormente. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió en un periodo de ajuste de dosis de 4 semanas seguido de un periodo de evaluación de dosis fija de 12 semanas, durante el cual los regímenes de DEA concomitantes se mantuvieron constantes. El criterio principal de valoración de la eficacia en el estudio 3 fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción de la frecuencia semanal de las crisis parciales en relación con placebo durante todo el período de tratamiento aleatorizado (ajuste de la dosis +período de evaluación). Las variables de resultado secundarias incluyeron la tasa de respondedores (incidencia de pacientes con una reducción ≥ 50% con respecto al valor basal en la frecuencia deizetseizure parcial). Los resultados del análisis del período A se muestran en la tabla 7.

Tabla 7: Reducción De La Media de Placebo En La Frecuencia Semanal De Crisis De Inicio Parcial En El Estudio 3: Periodo A

El porcentaje de pacientes(eje y) que alcanzaron una reducción ≥ 50% respecto al valor basal en la frecuencia semanal de crisis parciales durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (ajuste de la dosis+ periodo de evaluación) dentro de los tres grupos de tratamiento (eje x) en el Estudio 3 se presenta en la Figura 2.figura 2: Tasa De Respuesta (Reducción ≥ 50% Con Respecto Al Valor Basal) En El Estudio 3: Período A

La comparación de KEPPRA de liberación inmediata 2000 mg/día con KEPPRA de liberación inmediata 1000 mg/día para el respondedor la tasa en el estudio 3 fue estadísticamente significativa (P=0,02). El análisis del ensayo como un estudio cruzado arrojó resultados similares.

Estudio 4

El estudio 4 fue un estudio doble ciego,controlado con placebo, de grupos paralelos, realizado en 47 centros de Europa, en el que se compararon 3000 mg / día de KEPPRA de liberación inmediata (N=180) y placebo (N=104) pacientes hospitalizados con crisis de inicio parcial refractarias, con o sin generalización secundaria, que recibieron solo un DEA concomitante. El medicamento del estudio se administró en dos dosis. Después de un periodo basal prospectivo de 12 semanas, los pacientes en el estudio 4 fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento descritos anteriormente. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió en un periodo de ajuste de dosis de 4 semanas, seguido de un periodo de evaluación de dosis fija de 12 semanas, durante el cual las dosis concomitantes de DEA se mantuvieron constantes. El criterio principal de valoración de la eficacia en el estudio 4 fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción de la frecuencia semanal de crisis en relación con el placebo durante todo el período de tratamiento aleatorizado (ajuste de la dosis + período de evaluación). Las variables de resultado secundarias incluyeron la tasa de respondedores (incidencia de pacientes con una reducción ≥ 50% respecto al valor basal en la frecuencia de las crisis de inicio parcial). La Tabla 8 muestra los resultados del estudio 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* placebo de versus estadísticamente significativo

El porcentaje de pacientes(eje y) que alcanzaron una reducción ≥ 50% desde el valor basal en la frecuencia deizetseizure parcial semanal durante todo el período de tratamiento aleatorizado (ajuste de dosis +período de evaluación) dentro de los dos grupos de tratamiento (eje x) del estudio 4 se presenta en la Figura 3.

Figura 3: Tasa De Respondedores (Reducción ≥ 50% Con Respecto Al Valor Basal) En El Estudio 4

KEPPRA De liberación inmediata En Pacientes Pediátricos De 4 A 16 Años

El uso de KEPPRA XR en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores está respaldado por el estudio 5, que se llevó a cabo con KEPPRA de liberación inmediata. KEPPRA XR no está indicado en niños menores de 12 años.

Estudio 5

La eficacia de KEPPRA de liberación inmediata como terapia adyuvante en pacientes pediátricos se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 60 centros de América del Norte, en niños de 4 a 16 años de edad con crisis parciales no controladas por fármacos antiepilépticos estándar (Estudio 5).Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 DEA, que aún experimentaban al menos 4 crisis de inicio parcial durante las 4 semanas previas al cribado, así como al menos 4 crisis de inicio parcial en cada uno de los dos períodos basales de 4 semanas, fueron sometidos a un tratamiento de liberación inmediata con KEPPRA o placebo. La población inscrita incluyó a 198 pacientes (KEPPRA N=101; placebo N=97) con crisis refractarias de inicio parto, con o sin generalización secundaria. El estudio 5 constó de un periodo basal de 8 semanas y un periodo de ajuste de dosis de 4 semanas seguido de un periodo de evaluación de 10 semanas. La dosis se inició con una dosis de 20 mg/kg/día dividida en dos tomas. Durante el periodo de tratamiento, las KEPPRAdosis de liberación inmediata se ajustaron en incrementos de 20 mg/kg/día, a intervalos de 2 semanas, hasta la dosis objetivo de 60 mg/kg/día. El criterio principal de valoración de la eficacia en el estudio 5 fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción de la frecuencia semanal de análisis parcial en relación con el placebo durante todo el período de tratamiento aleatorizado de 14 semanas (ajuste de la dosis + período de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyeron la tasa de respondedores (incidencia de pacientes con reducción ≥ 50% respecto al valor basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana). La tabla 9 muestra los resultados de este estudio.

Cuadro 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*placebo de versus estadísticamente significativo

El porcentaje de pacientes(eje y) que alcanzaron una reducción ≥ 50% en la frecuencia semanal de convulsiones de inicio parcial durante todo el período de tratamiento aleatorizado (ajuste de dosis + período de evaluación) dentro de los dos grupos de tratamiento (eje x) del estudio 5 se presenta en la figura 4.