El Endodermo es una de las capas germinales—agregados de células que se organizan temprano durante la vida embrionaria y a partir de la cual se desarrollan todos los órganos y tejidos. Todos los animales, a excepción de las esponjas, forman dos o tres capas germinales a través de un proceso conocido como gastrulación. Durante la gastrulación, una bola de células se transforma en un embrión de dos capas formado por una capa interna de endodermo y una capa externa de ectodermo. En organismos más complejos, como los vertebrados, estas dos capas germinales primarias interactúan para dar lugar a una tercera capa germinal, llamada mesodermo. Independientemente de la presencia de dos o tres capas, endoderm es siempre la capa más interna. El endodermo forma el epitelio, un tipo de tejido en el que las células están estrechamente unidas para formar hojas, que recubre el intestino primitivo. A partir de este revestimiento epitelial del intestino primitivo, se desarrollan órganos como el tracto digestivo, el hígado, el páncreas y los pulmones.

A lo largo de las primeras etapas de la gastrulación, un grupo de células llamado mesendodermo expresa conjuntos de genes específicos del endodermo y del mesodermo. Las células en el mesendodermo tienen la capacidad de diferenciarse en mesodermo o endodermo, dependiendo de su posición entre las células circundantes. Los científicos han descubierto que el mesendodermo está muy extendido entre los invertebrados, incluido el nematodo Caenorhabditis elegans, y el erizo de mar púrpura, Strongylocentrotus purpuratus. Dentro de los vertebrados, se ha encontrado mesendodermo en el pez cebra, Danio rerio, y se ha indicado en ratones, Mus musculus.

El endodermo, junto con las otras dos capas germinales, fue descubierto en 1817 por Christian Pander, un estudiante de doctorado en la Universidad de Würzburg, en Würzburg, Alemania. En su disertación, Beiträge zur Entwickelungsgeschichte des Hühnchens im Eie (Contribuciones a la Historia del Desarrollo del Pollo en el Huevo), Pander describió cómo dos capas dan lugar a un tercio en el embrión de pollo (Gallus gallus). La descripción de Pander de la formación de estas capas es el primer relato de gastrulación en el polluelo, y fundamentó estudios futuros de las capas germinales. Martin Rathke de la Universidad de Königsberg, en Königsberg, Prusia (más tarde Polonia), pronto encontró evidencia en un cangrejo de río en desarrollo, Astacus astacus, de las dos capas que Pander había descrito. El hallazgo de Rathke marcó el primer descubrimiento de endodermos y ectodermos en un invertebrado, pero esa información no se investigó más a fondo durante dos décadas.

Las capas germinales llamaron la atención de muchos científicos en el siglo XIX. Karl Ernst von Baer, de la Universidad de Königsberg, amplió el concepto de capas germinales para incluir a todos los vertebrados en su texto de 1828 Über die Entwickelungsgeschichte der Thiere. Beobachtung und Reflexion (Sobre la Historia del Desarrollo de los Animales.Observaciones y reflexiones). Veinte años después, el historiador natural Thomas Henry Huxley, en Inglaterra, aplicó el concepto de capas germinales de Pander a las medusas. En su artículo de 1849 «On the Anatomy and Afinities of the Family of the Medusae», Huxley señaló que las dos capas de células que vio en las medusas adultas se relacionaban entre sí de la misma manera que las capas germinales en los embriones de pollo descritos por Pander. La asociación que hizo Huxley entre el plan corporal de la medusa adulta y el embrión vertebrado conectó el estudio del crecimiento y el desarrollo, llamado ontogenia, con el estudio de las relaciones entre organismos, llamado filogenia. El apoyo de Huxley a una relación entre ontogenia y filogenia, más tarde conocida como la teoría de la recapitulación, se convertiría en fundamental para los trabajos de científicos de finales del siglo XIX, como Charles Darwin, en Inglaterra, y Ernst Haeckel en la Universidad de Jena, en Jena, Alemania. Estos y otros científicos comenzaron a buscar evidencia de evolución en embriones.

En la década de 1860, los investigadores compararon las capas germinales en todo el reino animal. A partir de 1864, el embriólogo Aleksandr Kovalevsky, que estudió embriología en la Universidad de San Petersburgo, en St. Petersburgo, Rusia, estudió invertebrados. Su investigación demostró que los embriones invertebrados tenían las mismas capas germinales primarias, endodermo y ectodermo, que los embriones vertebrados, y que las capas surgieron de la misma manera en todo el reino animal. Los hallazgos de Kovalevsky convencieron a muchos sobre la universalidad de las capas germinales, un resultado que algunos científicos hicieron un principio de la teoría de las capas germinales. La teoría de la capa germinal sostenía que cada una de las capas germinales, independientemente de la especie, daba lugar a un conjunto fijo de órganos. Estos órganos fueron considerados homólogos en todo el reino animal, uniendo eficazmente la ontogenia con la filogenia. Científicos como Haeckel en Alemania y Edwin Ray Lankester en el University College de Londres, en Londres, Inglaterra, convencieron a muchos de aceptar la teoría de la capa germinal a finales del siglo XIX.

Aunque la teoría de la capa germinal obtuvo un amplio apoyo, no todos la aceptaron. A finales del siglo XIX, embriólogos como Edmund Beecher Wilson, en los Estados Unidos, y Wilhelm His y Rudolf Albert von Kölliker, ambos en Alemania, objetaron la universalidad absoluta de las capas germinales que la teoría exigía. Estos oponentes de la teoría de la capa germinal pertenecían principalmente a una nueva tradición de embriólogos, aquellos que usaban manipulaciones físicas de embriones para investigar el desarrollo. En la década de 1920, experimentos de científicos como Hans Spemann e Hilde Mangold, en Alemania, y Sven Hörstadius, en Suecia, llevaron a los científicos a desmantelar la teoría de la capa germinal.

Los científicos de principios del siglo XX buscaron explicar las capas germinales de manera más completa investigando cómo los embriones se transformaron de una célula a miles de células. Entre estos embriólogos, Edwin Grant Conklin de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, Pensilvania, fue uno de los primeros en rastrear linajes celulares desde la etapa unicelular. En su texto de 1905 The Organization and Cell-lineage of the Ascidian Egg, Conklin mapeó las divisiones y la especialización posterior de las células en el embrión de un ascidio, o chorro de mar, un tipo de invertebrado marino que desarrolla una capa externa resistente y se aferra al fondo marino. Al crear una gráfica, o mapa de destino, de la ruta de desarrollo de cada una de las células, Conklin localizó las células precursoras, trazó la formación de cada una de las capas germinales y mostró que incluso en etapas muy tempranas de desarrollo, la capacidad de algunas células para diferenciarse se restringe.

Los experimentos de mapeo de destino de Conklin, junto con preguntas sobre la capacidad de las células para diferenciarse, influyeron en científicos como Robert Briggs, de la Universidad de Indiana en Bloomington, Indiana, y su colaborador, Thomas King, del Instituto para la Investigación del Cáncer en Filadelfia, Pensilvania. En la década de 1950, Briggs y King comenzaron una serie de experimentos para probar la capacidad de desarrollo de células y embriones. En 1957 Briggs y King trasplantaron núcleos del presunto endodermo de la rana leopardo del norte, Rana pipiens, a huevos de los que habían extraído los núcleos. Esta técnica, que Briggs y King ayudaron a crear, llamada trasplante nuclear, les permitió explorar el momento de la diferenciación celular, y la técnica se convirtió en una base para futuros experimentos en clonación. A partir de sus experimentos de trasplante nuclear, Briggs y King descubrieron que durante la diferenciación endodérmica, la capacidad del núcleo para ayudar a las células a especializarse se restringe progresivamente. Ese resultado fue apoyado en 1960 por el trabajo de John Gurdon, en la Universidad de Oxford en Oxford, Inglaterra. Gurdon recreó los experimentos de Briggs y King usando la rana africana de garras, Xenopus laevis, y Gurdon encontró que hay diferencias significativas entre las especies en la velocidad y el momento de inicio de estas restricciones endodérmicas.

Mientras Briggs, King y Gurdon trabajaban para comprender la restricción de los destinos de las células endodérmicas, otros científicos, como Pieter Nieuwkoop, de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos, en Utrecht, Holanda, investigaron la formación de las capas germinales. En 1969, Nieuwkoop publicó un artículo, » The Formation of the Mesoderm in Urodelean Amphibians. I. Inducción por el Endodermo», en el que examinó las interacciones del endodermo y el ectodermo. Nieuwkoop dividió embriones de la salamandra Ambystoma mexicanum en regiones de endodermo presunto y ectodermo presunto. Cuando se dejó que se desarrollara de forma aislada, el mesodermo no se formó. Pero cuando recombinó los dos tejidos, el endodermo indujo la formación de mesodermo en regiones adyacentes del ectodermo.

Aunque los científicos habían rastreado el destino del endodermo, investigado la capacidad de diferenciación de las células endodérmicas y examinado el potencial de inducción de dichas células, no investigaron las rutas moleculares que especifican y modelan el endodermo hasta la década de 1990. De estos estudios surgió la teoría de que las señales maternas, o los efectos en el desarrollo que la madre contribuye al óvulo antes de la fertilización, actúan a través de tres familias principales de genes codificadores de proteínas para ayudar a regular la diferenciación temprana del endodermo. Estas señales son proteínas β-catenina, VegT y Otx. Las vías moleculares involucradas en las etapas posteriores de la diferenciación y el patrón de endodermos son diferentes entre las especies, especialmente los factores de transcripción o proteínas que ayudan a regular la expresión génica. Los factores GATA en particular se expresan en mesendodermo y son necesarios para que el endodermo se diferencie. Si bien hay algunos elementos genéticos conservados en todo el reino animal, como la β-catenina, algunas porciones de la vía de inducción endoderma, especialmente señales como las proteínas Nodal y Wnt, son específicas de los vertebrados. En 2002, Eric Davidson y sus colegas del Instituto de Tecnología de California en Pasadena, California, anunciaron la red completa de genes que regulan la especificación de endodermos y mesodermos en erizos de mar en su artículo, «A Genomic Regulatory Network for Development. Davidson confirmó esa red de genes en un artículo de coautoría publicado en 2012.