Resumen

Los neuropéptidos impulsan una amplia diversidad de acciones biológicas y median múltiples funciones reguladoras que involucran a todos los sistemas de órganos. Modulan la señalización intercelular en los sistemas nerviosos central y periférico, así como la conversación cruzada entre los sistemas nervioso y endocrino. De hecho, los neuropéptidos pueden funcionar como hormonas peptídicas que regulan la homeostasis fisiológica (p. ej. cognición, presión arterial, comportamiento alimentario, equilibrio hídrico, metabolismo de la glucosa, dolor y respuesta al estrés), neuroprotección e inmunomodulación. Nuestro objetivo es describir los avances recientes sobre el papel que ejercen los neuropéptidos en el control de la autofagia y sus mecanismos moleculares, ya que cada vez hay más evidencia que indica que la desregulación del proceso autofágico está relacionada con diferentes condiciones patológicas, incluidas la neurodegeneración, los trastornos metabólicos y el cáncer.

1. Los neuropéptidos

Péptidos secretores son cadenas cortas de aminoácidos unidas entre sí a través de enlaces peptídicos que funcionan principalmente como moléculas de señalización en animales. En la década de 1970 se encontró un péptido endógeno en las células nerviosas y luego se introdujo el término neuropéptidos . Después de muchos años de intensa investigación, existe un acuerdo general de que los neuropéptidos están ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central y periférico; comúnmente actúan como señales complementarias a los neurotransmisores «clásicos» para ajustar la neurotransmisión, controlando así el equilibrio entre excitación e inhibición . Los neuropéptidos pueden costearse o, alternativamente, pueden coexistir con otras moléculas mensajeras, como, por ejemplo, con uno o incluso dos pequeños neurotransmisores clásicos, en diferentes compartimentos celulares. Es una regla general que cuando un péptido y un transmisor clásico coexisten, el primero media respuestas de larga duración y el segundo eventos sinápticos a corto plazo en las células diana. Dado que los neuropéptidos están presentes principalmente en las neuronas y las células gliales, pero también se expresan ampliamente en las células no neuronales y en los tejidos/órganos, es decir, en los sistemas endocrino e inmunológico, sus funciones van desde los neuromoduladores, las neurohormonas/hormonas y los inmunomoduladores hasta los factores de crecimiento . En este escenario, los neuropéptidos pueden actuar en el diálogo cruzado entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico a través de formas neurocrinas, paracrinas, autocrinas y endocrinas, lo que influye en las células postsinápticas y en las grandes áreas diana; de interés los mismos péptidos pueden participar en las comunicaciones celulares a través de diferentes modalidades. Químicamente, los neuropéptidos tienen una estructura tridimensional menos compleja y son más pequeños (3-100 residuos de aminoácidos de largo) que las proteínas normales, pero son más grandes que los neurotransmisores clásicos. Actualmente se describen más de 100 neuropéptidos diferentes en la señalización celular (http://www.neuropeptides.nl).

Casi todos los peptidérgicas receptores pertenecen a la superfamilia de heterotrimeric de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), que se caracterizan por la presencia de 7 dominios transmembrana; pero hay algunas excepciones, como el receptor ionotrópico para la FMRFamida y dos receptores de neurotensina . De interés, la evidencia reciente desafía el principio central de que la actividad de GPCR inducida por neuropéptidos se origina exclusivamente a nivel de la membrana celular . Comúnmente hay varios subtipos de receptores para un ligando de péptidos dado y muchos péptidos naturales exhiben un alto grado de promiscuidad a través de GPCR .

2. La autofagia, una visión breve

La autofagia es un proceso de membrana conservada evolutivamente que participa en la sustitución de componentes celulares en condiciones constitutivas y catabólicas, a través del cual desempeña un papel importante en las funciones celulares, incluido el desarrollo, la inflamación, el metabolismo y el envejecimiento. El proceso autofágico actúa de manera fisiológica degradando constituyentes citoplásmicos, proteínas, agregados de proteínas y orgánulos enteros, que se envuelven en autofagosomas que luego se fusionan con lisosomas para formar autolisosomas para su degradación . Sin embargo, el papel de la autofagia se extiende más allá de la eliminación/reciclaje general de elementos dañados a muchos procesos homeostáticos y patológicos específicos .

La forma más frecuente de autofagia es la macroautofagia, generalmente conocida simplemente como autofagia, que se caracteriza por membranas que crecen gradualmente para generar estructuras de doble membrana (es decir, autofagosomas). Esto implica tres pasos principales: iniciación, nucleación y expansión . Los autofagosomas reconocen y secuestran la carga celular, es decir, orgánulos, una pequeña porción de citosol o agregados de proteínas, que han sido marcados por adaptadores de autofagia . La carga es degradada por hidrolasas lisosomales. El reconocimiento de la carga celular puede depender de la ubiquitinación, aunque la carga no subiquitinada también se elimina por autofagia . La vía de señalización molecular que conduce a la autofagia es muy compleja y está regulada por genes relacionados con la autofagia (GTA), muchos de ellos identificados por primera vez a partir de levaduras, que están conectados con la formación de autofagosomas. Los complejos Atg también están controlados por varias vías de señalización que afinan la autofagia para regular el ritmo de formación de autofagosomas. Diferentes revisiones recientes han reportado ampliamente la descripción detallada del proceso autofágico y su regulación .

Para una interpretación adecuada de los datos, la autofagia se mediría mediante múltiples ensayos y se monitorizaría dinámicamente a lo largo del tiempo para evaluar si los sustratos autofágicos han alcanzado el lisosoma/vacuola y si se han degradado o no . Por ejemplo, el agrupamiento de proteína 1 de cadena ligera 3 (LC3) asociada a microtúbulos, un homólogo de la proteína de levadura Atg8, y su asociación con membranas de autofagosomas se han establecido como un signo útil para monitorear la autofagia, ya que la LC3 presente en la membrana de autofagosoma reconoce receptores/adaptadores autofágicos de cargas . Durante la autofagia, la forma citoplasmática de LC3-I (18 kDa) es reclutada a fagóforos donde LC3-II (16 kDa) es generada por proteólisis y lipidación en el C-terminal. Por lo tanto, la formación de LC3-II se correlaciona positivamente con el número de autofagosomas . Sin embargo, la lipidación y el agrupamiento de la LC3 pueden ser el resultado tanto de la inducción como de la supresión de la maduración autolisosomal. A este respecto, un punto clave en los estudios de autofagia es que existe una diferencia entre el seguimiento de los elementos autofágicos (número o volumen de autofagosomas/autolisosomas) y la medición del flujo autofágico durante el proceso autofágico, como, por ejemplo, la cantidad y la velocidad de carga secuestrada y degradada .

Al principio, la autofagia se consideraba un mecanismo de degradación no selectivo, pero ahora está claro que se producen formas selectivas de autofagia . Dependiendo del tipo de célula, la inducción o supresión de la autofagia puede ejercer efectos protectores y la autofagia alterada está relacionada con varias patologías, incluyendo cáncer, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas y enfermedades metabólicas o endocrinas . La autofagia es esencial para la supervivencia de las células neuronales, ya que la autofagia basal puede prevenir la acumulación de proteínas anormales que pueden alterar la función neuronal y provocar neurodegeneración . La autofagia también es importante para acomodar la complicada arquitectura de las neuronas y su estado no divisible ; dentro del sistema endocrino, la autofagia juega un papel crítico en el control de los niveles hormonales intracelulares, dirigiéndose tanto a los gránulos secretores como a los orgánulos productores de hormonas .

3. Sistemas neuropeptidérgicos en Autofagia

Hemos destacado aquí hallazgos recientes que proporcionan información sobre las acciones de los neuropéptidos en la regulación de la autofagia (Tabla 1), con énfasis en sus características de señalización y papel fisiopatológico. Dado que los neuropéptidos están presentes principalmente en el sistema nervioso central, pero también se expresan ampliamente y son activos en células no neuronales y tejidos/órganos periféricos, sus acciones se han descrito en un amplio espectro de dianas. Esto también puede representar un factor de confusión, ya que los neuropéptidos a menudo carecen de especificidad a nivel celular, ya que sus señales tienen múltiples funciones.

3.1. Polipéptido Activador de Adenilato Ciclasa Hipofisaria

Se sabe que las neuronas hipotalámicas sintetizan varios neuropéptidos con una variedad de funciones centrales y periféricas . Entre ellos, el polipéptido activador de adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP) es un miembro de la familia de péptidos vasoactivos de péptidos intestinales/secretinas/glucagón. En el sistema nervioso, la PACAP actúa como un péptido multifuncional que regula la neurotransmisión, la secreción hormonal, la supervivencia neuronal, la neuroprotección y las respuestas neuroinmunes . El péptido también es una potente sustancia antiapoptótica, antiinflamatoria y vasodilatadora.

Se ha observado que la PACAP tiene efectos protectores en modelos animales de la enfermedad de Parkinson (EP) , un trastorno crónico y progresivo que se caracteriza principalmente por la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta que conduce a un déficit de dopamina en el cuerpo estriado. La evidencia creciente sugiere que la desregulación de la autofagia resulta en la acumulación de proteínas anormales y/o orgánulos dañados, lo que se observa comúnmente en enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP, aunque no está claro si dicha desregulación de la autofagia es la causa o la consecuencia de la patología de la EP . Se encontró que los niveles de LC3-II estaban elevados en la sustancia negra pars compacta y la amígdala de muestras cerebrales de EP; además, se redujeron las proteínas lisosómicas, lo que sugiere una relación entre un defecto en la autofagia y la EP . Numerosos estudios en modelos animales tanto in vitro como in vivo reportaron que la aplicación de activadores de autofagia disminuye la neurodegeneración dopaminérgica, apoyando los posibles efectos terapéuticos de los moduladores de autofagia en la EP, aunque otras investigaciones también reportan el posible papel dañino de la autofagia . De interés, la inactivación de la autofagia mediante la eliminación del gen de autofagia Atg7 predispone a los animales a una patología similar a la PD . Por el contrario, se ha demostrado recientemente que la regulación ascendente de Atg7 aumenta la autofagia y es perjudicial para la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas . Los productos de Atg7 son esenciales para la activación (lipidación) del LC3 . En los modelos experimentales in vitro e in vivo de DP y PACAP no solo se mostraron propiedades antiapoptóticas, sino también antiautofágicas, ya que disminuyeron la formación de vacuolas autofágicas y los niveles lipidizados de LC3 y la expresión de la proteína de carga autofagosómica p62 , que sirve de enlace entre la LC3 y los sustratos ubiquitinados. PACAP también apoyó la función mitocondrial correcta en las neuronas que están comprometidas a morir , lo que sugiere su papel protector durante la mitofagia aberrante inducida por la EP.

3.2. Sustancia P

La sustancia P (SP) pertenece a la familia de las taquicininas, que incluye neuropéptidos expresados en células neuronales y no neuronales, así como en tejidos no inervados . Entre sus múltiples funciones, la PE se asoció recientemente con un aumento de la autofagia en modelos de ratón de condición de estrés psicológico crónico . En particular, el SP aumentó los niveles cutáneos de LC3-II y beclin-1, el ortólogo mamífero de la levadura Atg6 que participa en la formación y maduración de autofagosomas . También se observó que el SP activaba la señalización aferente hiperactiva de la vejiga mediante autofagia mediada por LC3-II . Sin embargo, estos resultados siguen siendo controvertidos, ya que no se investigó el recambio de autofagosomas.

3.3. Péptidos relacionados con Agutí y Proopiomelanocortina

Las poblaciones neuronales hipotalámicas individuales pueden controlar la homeostasis corporal, las salidas neuroendocrinas y el comportamiento de alimentación . En particular, las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo liberan neuropéptidos específicos que regulan la alimentación. Algunos de ellos aumentan la ingesta de alimentos, como el péptido relacionado con el agutí orexigénico (AgRP); algunos otros actúan en la supresión de la alimentación, como la proopiomelanocortina anorexígena (POMC) sintetizada por neuronas POMC.

Varias líneas de evidencia sugieren un papel de la autofagia en la regulación neuropeptídergica de la ingesta de alimentos y el equilibrio energético y que la regulación de la autofagia hipotalámica podría convertirse en una intervención efectiva en condiciones como la obesidad y el síndrome metabólico. La pérdida de Atg7 en las neuronas AgRP redujo los niveles de AgRP, la ingesta de alimentos (en particular, la respuesta de reabastecimiento al ayuno) y la adiposidad . Por el contrario, la eliminación de Atg7 en las neuronas POMC aumentó la ingesta de alimentos y el peso corporal . Se obtuvieron resultados similares en ausencia de Atg12 pero no Atg5 . Además, la pérdida selectiva de autofagia (es decir, la pérdida de Atg7) en las neuronas POMC disminuyó los niveles de hormonas estimulantes de α-melanocitos (un derivado activo de POMC), aumentó el peso corporal y aumentó la adiposidad y la intolerancia a la glucosa, lo que probablemente controla el equilibrio energético . Estas alteraciones metabólicas se asociaron con una acumulación de agregados positivos para p62 en el hipotálamo y una interrupción en la maduración de proyecciones axonales que contienen POMC . Se ha demostrado recientemente que, en líneas celulares hipotalámicas sometidas a una baja disponibilidad de glucosa, la autofagia se indujo a través de la activación de la proteína quinasa AMPK, que regula la vía de la rapamicina (mTOR) en mamíferos , uno de los inhibidores más importantes del proceso autofágico, seguido de una disminución de la expresión de POMC . De interés la caída de la AMPK en el núcleo arqueado del hipotálamo de ratón alimentado con una dieta alta en grasas disminuyó la actividad autofágica y aumentó la expresión de POMC, lo que llevó a una reducción de la ingesta de alimentos y el peso corporal . En consecuencia, el deterioro de la producción derivada de POMC de la hormona adrenocorticotropina se correlacionó con la inducción de estrés del retículo endoplásmico y autofagia en las glándulas pituitarias de ratas tratadas con dieta rica en sacarosa; cabe destacar que estos efectos se revierten mediante ejercicio moderado que tiene un papel beneficioso en la resistencia a la insulina . En conjunto, estos datos proporcionan evidencia de que la autofagia en las neuronas POMC/AgRP es necesaria para la regulación metabólica normal, el desarrollo neuronal y el control de la alimentación.

3.4. El neuropéptido Y

La privación de nutrientes (o restricción calórica) puede estimular la autofagia y el neuropéptido péptido orexigénico Y (NPY) en las neuronas hipotalámicas y corticales . NPY es uno de los neuropéptidos más abundantes en el cerebro y ejerce (a través de sus receptores, llamados Y1 a 6) un papel importante en muchas funciones fisiológicas, como la ingesta de alimentos, la homeostasis energética, el ritmo circadiano, la cognición, la respuesta al estrés, la neurogénesis y la neuroprotección .

En la línea celular neuronal hipotalámica de ratón y en las células neuronales hipotalámicas diferenciadas de rata, NPY aumentó el flujo autofágico neuronal, como se muestra en el análisis del recambio de LC3-II, la disminución de p62 y el aumento del número de autofagosomas y autolisosomas . Este efecto es ejercido por la activación de los receptores Y1 o Y5. La vía de señalización asociada a la inducción de autofagia por NPY implicaba la activación de diferentes proteínas quinasas, incluyendo PI3K, ERK1/2-MAPK y PKA. La estimulación del flujo autofágico inducida por NPY se confirmó en el hipotálamo de ratones por sobreexpresión in vivo de NPY en el núcleo arqueado . Además, en las neuronas corticales de rata, NPY estimula la autofagia (es decir, el aumento de LC3-II y la disminución de la expresión de p62) probablemente a través de la inhibición de la actividad mTOR . En ratones alimentados con una dieta alta en grasas, la eliminación de la actividad AMPK en el núcleo arqueado del hipotálamo disminuyó la autofagia y la expresión NPY, reduciendo así la ingesta de alimentos y el peso corporal . En consecuencia, en líneas celulares hipotalámicas, la autofagia se indujo a través de la activación de la proteína quinasa AMPK, modulando la señalización mTOR y aumentando los niveles de NPY .

Dado que tanto la autofagia como el nivel de NPY disminuyen con la edad, se sugirieron estrategias para promover la autofagia y aumentar la NPY, incluida la restricción calórica, para producir efectos protectores que retrasen las deficiencias asociadas con la longevidad . La modulación de la autofagia hipotalámica también podría tener implicaciones para prevenir la obesidad y el síndrome metabólico del envejecimiento . Finalmente, NPY ejerció un efecto neuroprotector en el cuerpo estriado y el cerebelo de dos modelos de ratón de ataxia espinocerebelosa tipo 3 , una enfermedad caracterizada por defectos autofágicos. Por lo tanto, los autores sugieren que esta acción puede estar relacionada con la activación de mecanismos de aclaramiento de proteínas, como la autofagia, a pesar de que son obligatorios datos adicionales para apoyar esta hipótesis . En general, el potencial de la NPY para retrasar la neurodegeneración a través de la estimulación de la autofagia como estrategia para eliminar proteínas anormales y mal plegadas que causan enfermedades neurodegenerativas merece ser investigado en detalle.

3.5. Grelina y leptina

La grelina es un péptido producido principalmente en el estómago y secretado en la circulación sistémica. Exhibe varias acciones biológicas, como la regulación de la ingesta de alimentos, la motilidad gastrointestinal y la homeostasis energética . La leptina adipocina, la «hormona de la saciedad», es un péptido producido por las células adiposas que ayuda a regular el equilibrio energético . La grelina, la» hormona del hambre», y las acciones de la leptina se oponen. Ambas hormonas funcionan como neuropéptidos en el hipotálamo que regulan la alimentación.

La evidencia reciente sugiere que la grelina redujo la fibrosis hepática de ratón y este evento se correlaciona con la disminución de la LC3-II y un aumento de la expresión de p62 en los tejidos hepáticos fibróticos . Además, la grelina promovió la supervivencia de los cardiomiocitos y el mantenimiento del tamaño durante la disfunción cardíaca al suprimir la autofagia excesiva, como lo demuestra la disminución de los niveles de LC3-II y las vacuolas autofágicas. Este efecto es paralelo a la regulación ascendente de la vía mTOR que probablemente actúa de una manera suprimida por AMPK y activada por p38-MAPK . En contraste, la grelina estimuló los niveles de insulina en los músculos esqueléticos de ratones diabéticos, restaurando así la autofagia suprimida dependiente de mTOR . En consecuencia, en las células de carcinoma epitelial de ovario humano, la grelina inhibió mTOR, aumentó los niveles de LC3-II y, en consecuencia, indujo apoptosis . Del mismo modo, bajo restricción calórica, la grelina y la NPY se sinergizan en las neuronas corticales de rata, estimulando el flujo autofágico mediante la inhibición de mTOR . Dado que la interrupción de la autofagia ocurre en el envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, los efectos de la NPY y la grelina sobre la activación de la autofagia indican un potencial terapéutico para retrasar el proceso de envejecimiento. En respuesta a la restricción calórica, la hormona del crecimiento (GH) y el LC3-II hepático aumentaron para mantener el nivel de glucosa en sangre; la grelina promueve la secreción de GH, lo que sugiere un mecanismo para el papel antihipoglicémico del péptido en ratones en ayunas con agotamiento de grasa .

Recientemente se notificó un papel crucial de la autofagia en la proliferación inducida por leptina de células de cáncer hepático y de mama utilizando modelos in vitro y de xenoinjerto . En particular, la leptina provocó la activación de la autofagia y la formación de autofagosomas a través de la regulación ascendente del eje p53/FoxO3, favoreciendo así el crecimiento tumoral y, probablemente, la invasión tumoral. Además, la condición hepática de ratones obesos con deficiencia de leptina se ha asociado con un bloqueo de la autofagia, aunque los datos son controvertidos y falta una medición del flujo autofágico/formación de autofagosomas . De interés, el hecho de que la leptina induce autofagia y actúa en la patogénesis de la obesidad plantea la posibilidad de un papel que conecte la obesidad y el desarrollo de cáncer causado por la producción de leptina.

3.6. Se sugiere que la somatostatina, la Orexina A y el péptido Liberador de gastrina

Otros neuropéptidos participan en la iniciación y progresión del cáncer a través de la modulación de la autofagia. La somatostatina o el factor inhibidor de liberación de somatotropina (SRIF) es un pequeño péptido que se considera clásicamente el inhibidor endógeno clave de la GH del hipotálamo . El SRIF está presente en muchas regiones del sistema nervioso central y periférico, pero también en tejidos periféricos no neuronales, como el tracto gastrointestinal, los órganos endocrinos y las células del sistema inmunitario . Funcionalmente, el SRIF actúa como neurotransmisor / neuromodulador y lleva a cabo acciones inhibitorias sobre la secreción de muchas sustancias biológicamente activas . Los análogos de somatostatina son el tratamiento principal actual para la acromegalia y los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos . Recientemente se ha sugerido que el tratamiento preoperatorio con agonistas de la SRIF de pacientes con acromegalia aumentó la autofagia y disminuyó la proliferación celular en muestras ex vivo de adenomas secretores de GH . En particular, el tratamiento con SRIF determinó una disminución significativa de la inmunopositividad de beclin-1 y un aumento de la tinción Atg-5, que es un factor que induce la LC3-II y la formación de autofagosomas .

Las orexinas (o hipocretinas) son neuropéptidos hipotalámicos que regulan la excitación, la vigilia y el apetito . Se ha demostrado que la orexina A induce la formación de vacuolas autofágicas, la lipidación de la LC3-II y el aumento de la expresión de beclin-1 en las células cancerosas de colon humanas . Los efectos inducidos por la orexina A se produjeron a través de la regulación ascendente de la vía ERK. Además, el neuropéptido intestinal llamado péptido liberador de gastrina y su receptor se expresan en células de neuroblastoma y promueven la angiogénesis, la carcinogénesis y el potencial metastásico. Cabe destacar que la autofagia dependiente de mTOR mejorada bloqueó la angiogénesis a través de la degradación del péptido liberador de gastrina .

3.7. Angiotensina II

El proceso angiogénico y el estado endotelial vascular implican el papel de la angiotensina II (Ang-II), una hormona periférica que aumenta la presión arterial a través de la vasoconstricción. Ang-II también actúa como un neuropéptido en el sistema nervioso central y está involucrado en la disfunción neuronal .

Diferentes estudios sugieren que la autofagia tiene un efecto protector sobre el daño vascular debido a la Ang-II, ya que es capaz de eliminar mitocondrias dañadas y otros orgánulos celulares. Por ejemplo, en las células endoteliales vasculares umbilicales humanas, el Ang-II indujo senescencia celular y apoptosis y aumentó el número de autofagosomas, LC3-II y expresión de beclin-1 . Además, el Ang-II aumentó el flujo autofágico en las células musculares lisas vasculares a través de la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales . En el riñón, Ang-II aumentó el número de podocitos autofagosómicos y la expresión de genes autofágicos como LC3-II y beclin-1, a través de la generación de especies reactivas de oxígeno . Por lo tanto, la autofagia puede tener un papel también en la prevención de la progresión de la proteinuria. En cardiomiocitos ventriculares de rata neonatal cultivados, se ha descrito que la hipertrofia de cardiomiocitos estimulada por Ang-II aumentó la expresión de LC3-II, así como el número de vacuolas autofágicas y se ha sugerido que la inhibición de los efectos inducidos por Ang-II sobre la autofagia protege contra la hipertrofia miocárdica patológica . En este sentido, cabe señalar que se ha descrito un doble papel de la Ang-II en la insuficiencia cardiaca asociada a la modulación de la autofagia, ya que algunos autores sugirieron que la activación de la autofagia atenuaba la hipertrofia inducida por la Ang-II y viceversa .

3.8. Intermedina, Urocortina 1 y Péptido Natriurético cerebral

Intermedina (o adrenomedulina 2) es un neuropéptido derivado de POMC producido por el hipotálamo, la hipófisis y varias células de tejido periférico con muchas funciones fisiológicas . El papel de la intermed en la atenuación del infarto de miocardio implica el aumento de la LC3-II en un modelo de insuficiencia cardíaca isquémica en ratas, aunque la dinámica autofágica sigue sin estar clara . De manera similar, se intercalaron el aumento de LC3 lipidificado y el número de autofagosomas en corazones hipertróficos de ratones y células cultivadas a través de la activación de las vías cAMP/PKA y ERK1/2-MAPK, lo que llevó a la disminución del tamaño de los cardiomiocitos y la apoptosis .

Urocortina 1, un péptido de 40 aminoácidos que pertenece a la familia de factores liberadores de corticotropina, es otro neuropéptido liberado en muchas áreas del cerebro, pero también en la periferia, incluido el tejido cardíaco . En particular, la urocortina 1 se alza en el corazón enfermo y tiene un papel cardioprotector . De interés, disminuyó la autofagia y la muerte celular en cardiomiocitos expuestos a lesión por isquemia/reperfusión al reducir la expresión de beclin-1 . Este efecto implicó la activación de la vía de señalización PI3K/Akt y no requirió ERK1 / 2-MAPK.

El péptido natriurético cerebral (o péptido natriurético ventricular) es un polipéptido de 32 aminoácidos secretado principalmente por los ventrículos del corazón en respuesta al estiramiento excesivo de los cardiomiocitos, pero también está presente en el sistema nervioso central, donde representa un importante sistema neuromodulador . Un estudio de caso en un hombre de 75 años sin insuficiencia cardíaca manifiesta mostró niveles plasmáticos aumentados de péptido natriurético cerebral que pueden ser responsables de la presencia de vacuolas autofágicas visibles en cardiomiocitos .

4. Conclusión

El consenso actual es que el papel de la autofagia con respecto a la muerte celular es principalmente protector . De hecho, en la mayoría de las células, la autofagia ocurre a niveles basales, pero a menudo aumenta en condiciones adversas para conferir resistencia al estrés y promover la supervivencia celular, como un importante mecanismo citoprotector. Por otro lado , los niveles altos o excesivos de autofagia pueden inducir «muerte celular de autofagia», un término utilizado para describir la muerte celular que se suprime regulando a la baja la máquina de autofagia . Como se revisa aquí, observaciones recientes, aunque preliminares, indican un papel de los neuropéptidos endógenos en la regulación de la autofagia que merece ser investigado más a fondo. Esto puede proporcionar un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares y la dinámica funcional del proceso autofágico, así como su fisiopatología.

El potencial clínico de los neuropéptidos es bien conocido y, huelga decir, la multiplicidad de receptores peptídicos y las características de la transmisión peptídica ofrecen aperturas únicas e importantes para el desarrollo de nuevos fármacos específicos . El estudio de neuropéptidos en la biología de la autofagia tiene el potencial de facilitar el desarrollo de intervenciones terapéuticas basadas en la autofagia , dirigidas, por ejemplo, a la neurodegeneración, los trastornos metabólicos, el cáncer y la infección por diferentes patógenos. Por ejemplo, se ha demostrado que las urocortinas y otros neuropéptidos endógenos, como el péptido intestinal vasoactivo, la adrenomedulina, la hormona liberadora de corticotropina, la grelina y la hormona estimulante de melanocitos, exhiben propiedades antimicrobianas contra el Tripanosoma brucei, promoviendo un fallo del metabolismo energético que desencadena la muerte celular autofágica .

La activación de la autofagia puede ser de beneficio terapéutico, aunque también hay circunstancias en las que la inducción autofágica permite la patogénesis . Debido a su doble función fisiopatológica, la autofagia ha sido objeto de un estudio intensivo, con el fin de conocer mejor su mecanismo molecular y descubrir nuevas dianas terapéuticas. En este sentido, para el tratamiento de enfermedades humanas relevantes para la autofagia, tanto los activadores farmacológicos como los inhibidores del proceso autofágico son de interés como posibles candidatos a nuevos fármacos . En este contexto, el sistema de neuropéptidos podría ser un desafío emocionante.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por becas del «Ministero dell’ruUzione, Università e Ricerca» (MIUR, PRIN2015), a Davide Cervia.