Lactoferrina
La lactoferrina es una proteína de unión al hierro estrechamente relacionada con la proteína transportadora de hierro en suero, la transferrina, y es parte de la familia de proteínas transferrinas más grande. La lactoferrina se encuentra en las secreciones de la mucosa (lágrimas, saliva, fluidos vaginales, orina, secreciones nasales y bronquiales, bilis, fluidos gastrointestinales) y, en particular, en la leche y el calostro. Un efecto bacteriostático de la lactoferrina está bien establecido para una amplia gama de microorganismos, incluidos aerobios gram positivos y gram negativos, anaerobios, virus, parásitos y hongos. El mecanismo de acción propuesto originalmente para su efecto bacteriostático era privar al microorganismo de hierro. Una segunda acción antibacteriana que implica una acción directa con superficies bacterianas; la unión de moléculas cargadas negativamente (ácido lipoteicoico) en la superficie de bacterias gram-positivas neutraliza la carga superficial permitiendo la acción de otros factores antibacterianos como la lisozima o la unión de lípidos A en bacterias gram-negativas, liberando el lípido, produciendo daño a la membrana celular. Otra acción antibacteriana es la unión de adherencias bacterianas que bloquean la interacción de la célula huésped.94 La lactoferrina puede matar a Candida albicans y C. krusei al cambiar la permeabilidad de la superficie celular de los hongos. La lactoferrina ahora se considera una proteína inmunorreguladora multifuncional.
El papel biológico de la lactoferrina se ha revisado en varios estudios.163,164,198,241 Señalan que la lactoferrina se une reversiblemente a dos iones férricos y que su afinidad por el hierro es 300 veces mayor que la de la transferrina, reteniendo el hierro hasta un pH de 3. La lactoferrina humana es muy básica. La lactoferrina normalmente no está saturada con hierro,35 y por lo general está saturada con menos del 10% de hierro en la leche materna.La terapia oral con hierro para un bebé puede interferir con la acción bacteriostática de la lactoferrina, que depende de su estado insaturado para una parte de su función bacteriostática. Reddy et al229 mostraron que la administración de hierro a la madre no interfirió con la saturación de lactoferrina en la leche o, por lo tanto, con su potencial efecto bacteriostático. La desnutrición proteica-energética, en lugar de los suministros de hierro, influye en la síntesis de lactoferrina en la glándula mamaria. Las madres desnutridas pero sin deficiencia de hierro tienen deficiencia de lactoferrina.
La concentración de lactoferrina es alta en calostro-600 mg / dL – y luego disminuye progresivamente durante los próximos 5 meses de lactancia, nivelándose en aproximadamente 180 mg/dL. La leche materna también contiene pequeñas cantidades de transferrina (10 a 15 mg/ml). La lactoferrina representa entre el 10% y el 15% del contenido total de proteínas de la leche materna.163 La lactoferrina es resistente a la proteólisis, especialmente en su forma saturada de hierro. La lactoferrina intacta es detectable en las heces de los bebés, con proporciones más altas de lactoferrina medibles en las heces de los bebés prematuros.56 Tanto la lactoferrina intacta como los fragmentos se han detectado en la orina de bebés prematuros, aunque la absorción es menos probable en bebés a término.La lactoferrina aumenta directamente la absorción de hierro de la leche materna.164
Muchas bacterias requieren hierro para un crecimiento normal, y un efecto bacteriostático de la lactoferrina se ha atribuido a su acción de unión al hierro. En los neutrófilos, la lactoferrina dentro de los gránulos neutrófilos se une firmemente al hierro, pero los neutrófilos con un exceso de hierro son ineficientes para destruir las bacterias. La lactoferrina no limita el crecimiento de todos los microorganismos; Las especies de Helicobacter pylori y Neisseria, Treponema y Shigella tienen receptores para la lactoferrina, que se unen directamente al hierro y permiten un crecimiento adecuado.
Algunas pruebas apoyan otros mecanismos de acción propuestos para el efecto antimicrobiano de la lactoferrina. Se ha demostrado que la lactoferrina limita la formación de biopelículas por organismos específicos, inhibe la adhesión a las células huésped por otros organismos y se une directamente a partículas virales del virus del herpes simple, el VIH y el adenovirus. Una acción proteolítica de la lactoferrina parece inactivar los factores de virulencia de algunos organismos. Por separado, la lactoferrina se une directamente a los glicosamino glicanos (GAG) y a las integrinas, interrumpiendo la unión de varios virus (virus del herpes simple, VIH, adenovirus, CMV, virus de la hepatitis B ) a las células huésped. Los productos hidrolizados de pepsina de lactoferrina (B o H) pueden ejercer un efecto bactericida directo al unirse a lipopolisacáridos de organismos gramnegativos e interrumpir las membranas bacterianas.La lactoferrina puede provocar un aumento de la liberación de citoquinas por las células, incluidas las citoquinas antiinflamatorias como la IL-10.Otros 50,157 han demostrado que la lactoferrina suprime la liberación de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 y TNF-α, todas citocinas proinflamatorias, lo que sería más un efecto inmunomodulador.Otros investigadores que usaron una lactoferrina humana recombinante (talactoferrina) demostraron evidencia de que la lactoferrina causa una mayor maduración de DCs252 y talactoferrina que causa el reclutamiento y la activación de neutrófilos y macrófagos 233 como otros ejemplos de cómo la lactoferrina afecta la protección inmunitaria innata del bebé en crecimiento. Se han propuesto varios otros efectos para la lactoferrina, incluida la inhibición de la formación de radicales hidroxilo, lo que disminuye el daño celular local; la unión de lipopolisacáridos, que también conduce a una respuesta inflamatoria disminuida; y la unión al ADN, que afecta la transcripción y posiblemente la regulación de la producción de productos celulares.198 La activación de células asesinas naturales (NK), la modulación de la actividad del complemento y el bloqueo de la adhesión de E. coli enterotoxigénica y Shigella flexneri98 son otras acciones propuestas de la lactoferrina.
Una región específica de lactoferrina, cerca del extremo N de la molécula, es muy básica y se informa que media parte de la actividad antimicrobiana de la lactoferrina. Las «lactoferricinas», pequeños péptidos que contienen esta región básica, producidos por escisión proteolítica, se unen al lipopolisacárido, lo que conduce a la interrupción de la pared celular bacteriana y la membrana citoplasmática.
En otra área de protección inmunitaria, la lactoferrina puede limitar el desarrollo del cáncer.157 Los mecanismos propuestos de sus efectos anticancerosos incluyen el aumento de la citotoxicidad de las células NK, el aumento de la producción de IL-18 y la inhibición de la angiogénesis, el aumento de la apoptosis de las células cancerosas y el inicio de la detención del ciclo celular en células tumorales en crecimiento.157
Las múltiples funciones y los mecanismos de acción propuestos de la lactoferrina en lactantes siguen aclarándose de manera más específica.