CYD-TDV se ha evaluado en dos ensayos clínicos de fase 3 (CYD14 en cinco países de Asia y CYD15 en cinco países de América Latina). En conjunto, estos ensayos incluyeron a más de 35.000 participantes de 2 a 16 años de edad: las edades de la primera vacunación fueron de 2 a 14 años en la DCI14, de 9 a 16 años en la DCI15. En cada uno de estos ensayos, los participantes fueron aleatorizados para recibir vacunas y placebo en una proporción de 2:1. Los protocolos del estudio incluyeron una fase activa de seguimiento durante un año después de la última dosis de vacuna de la serie (25 meses a partir de la dosis 1) e incluyen un período de seguimiento hospitalario de cuatro años adicionales, que está en curso.

La eficacia de la vacuna frente al dengue confirmado en conjunto en ambos ensayos fue del 59,2% en el año siguiente a la serie primaria (análisis por protocolo). Durante este período de tiempo inicial, la eficacia combinada de la vacuna contra el dengue grave fue del 79,1%. La eficacia varió según el serotipo: la eficacia de la vacuna fue mayor frente a los serotipos 3 y 4 (71,6% y 76).9%, respectivamente) que para los serotipos 1 y 2 (54,7% y 43,0%). La eficacia de la vacuna también varió según la edad en el momento de la vacunación y el estado serológico basal (es decir, exposición previa al dengue antes de la vacunación).

Dentro del subconjunto aleatorizado de participantes para los que se recolectaron muestras de sangre antes de la vacunación, la eficacia combinada de la vacuna frente a DCV en aquellos seropositivos para una exposición previa al virus del dengue fue del 78,2%, mientras que en aquellos seronegativos al inicio del estudio fue del 38,1% (no estadísticamente significativa). En un análisis post hoc en pacientes ≥9 años de edad, la eficacia de la vacuna en pacientes seronegativos al inicio del estudio fue del 52,5% (IC del 95%: 5,9%, 76,1%).

Si bien se notificó eficacia contra el dengue hospitalizado y grave en los Años 1 y 2 después de la dosis 1, en algunos subgrupos se observó un exceso de casos de dengue hospitalizado y grave en los que recibieron CYD-TDV en el Año 3, aunque se basa en un número relativamente pequeño de casos. El exceso se observó principalmente en los vacunados de 2 a 5 años de edad en CYD14 en Asia, para los cuales el riesgo relativo de dengue hospitalizado en vacunados fue de 7,45 (IC 95% 1,15, 313.80) en el año 3, basado en 15 casos en el grupo CYD-TDV y 1 caso en el grupo control. Este grupo de edad más joven no se ha incluido en la indicación de edad de la vacuna. No se notificaron señales de seguridad en los grupos de mayor edad en el momento de las recomendaciones de SAGE de abril de 2016. SAGE señaló que la evidencia de la ausencia de un problema de seguridad en individuos seronegativos de 9 años o más se basó en el conjunto de datos limitado de 10-20% de la población del ensayo, y destacó la necesidad urgente de describir mejor la relación beneficio-riesgo a largo plazo de CYD-TDV en individuos seronegativos.

El 29 de noviembre de 2017, Sanofi Pasteur anunció los resultados de estudios adicionales para describir mejor el beneficio-riesgo en individuos seronegativos. Esto fue posible gracias al uso de un nuevo ensayo de anticuerpos basado en la NS1 aplicado a muestras de sangre tomadas 13 meses después de la vacunación para inferir retrospectivamente el estado serológico del dengue en el momento de la primera vacunación.