Lucha por el poder político
León X no solo fue el jefe de la iglesia cristiana, sino también el gobernante temporal de los Estados Pontificios y jefe de la familia Medici que gobernó la república florentina. Para ejercer su influencia en Italia, recurrió a la práctica común del nepotismo (otorgar cargos o beneficios a familiares, independientemente de sus méritos). Nombró a su primo Giulio de Médici (el futuro papa Clemente VII) para el influyente arzobispado de Florencia. También nombró patricios romanos a su hermano menor Giuliano y a su sobrino Lorenzo. La muerte prematura de Giuliano en 1516 puso fin al plan del papa de crear un reino central italiano para él. El 1 de julio de 1517, después de un atentado contra su vida a principios de año, León nombró a 31 nuevos cardenales para asegurar el apoyo del Colegio Cardenalicio. Un cardenal, Alfonso Petrucci, fue estrangulado en prisión, y varios otros fueron encarcelados y ejecutados cuando estaban implicados en el intento de asesinato.
En su lucha por dominar Italia, León X se enfrentó al impresionante poder de España y la determinación de los reyes franceses. Luis XII de Francia marchó a Italia en 1513 para cumplir con sus reclamaciones a Milán y Nápoles. A regañadientes, León formó la Liga de Mechlin, en la que España proporcionó la mayor fuerza militar. Los franceses fueron derrotados en Novara, y Luis renunció a sus pretensiones y retiró su ejército. La paz duró poco. El ascenso de Francisco I en 1515 al trono de Francia llevó a la reanudación de la guerra. Aunque León formó de nuevo la coalición de España, el Sacro Imperio Romano Germánico e Inglaterra, Francisco ganó la Batalla de Marignano (14 de septiembre de 1515). El Papa hizo la paz con el rey francés y luego la siguió con el Concordato de Bolonia. Promulgado en forma de bula papal (Primitiva) el 18 de agosto de 1516, el concordato reguló las relaciones entre la iglesia y el Estado en Francia durante los próximos 275 años. A los reyes franceses se les dio el poder de nominar obispos, abades y priores, aunque los papas conservaron el derecho de nominar candidatos para llenar los beneficios vacantes en la curia y algunos otros beneficios. Aunque el papa siempre tenía el poder de vetar las nominaciones del rey, en la práctica la elección del monarca laico equivalía a un nombramiento. Este control sobre la iglesia en Francia por parte de los reyes explica, en parte, por qué la monarquía mostró poco interés en el Protestantismo durante el siglo 16.
La muerte del emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, Maximiliano I, en 1519 llevó a León aún más a la arena política. El candidato de los Habsburgo, Carlos I de España, había sucedido a sus abuelos maternos Fernando II de Aragón e Isabel I de Castilla en 1516 y ahora buscaba seguir a su abuelo paterno, Maximiliano, al poderoso trono alemán. Sin embargo, tanto Francisco I como Federico el Sabio de Sajonia presentaron inmediatamente su candidatura. León-temiendo que si el imperio se unía a Francia o España, Italia quedaría bajo el poder del vencedor-lanzó su apoyo a favor de Federico. La elección de Carlos I de España como Carlos V del Sacro Imperio Romano llevó a la guerra entre Francia y España, y, aunque León hubiera preferido permanecer neutral, echó su suerte con el nuevo emperador cuando Francisco invadió de nuevo Italia.