14.4 LPL Terapia génica
LPL es una de las enzimas clave en el metabolismo de TRL, especialmente ApoB-48 que contiene partículas CM. La LPL se produce en la grasa, el esqueleto y el músculo cardíaco. Activado por su cofactor apoC-II, el LPL media la hidrólisis de TG en CM y VLDL en el lado luminal del endotelio. Los AGF generados se utilizan posteriormente para la producción de energía en el músculo o se almacenan como grasa en el tejido adiposo. La LPL también contribuye a la acumulación de HDL mediante la eliminación de fosfolípidos y apolipoproteínas durante la hidrólisis de lipoproteínas . Además de su actividad enzimática, la LPL también mejora el aclaramiento hepático de la TRL al facilitar la absorción mediada por el receptor de partículas de lipoproteínas aterogénicas . A través de estas acciones, la LPL ejerce efectos antiaterogénicos. Cabe destacar que la LPL localizada subendotelialmente tiene un efecto proaterogénico que aumenta la susceptibilidad oxidativa de la LDL, facilitando la absorción de TRL por los macrófagos . Este último promueve la formación de células de espuma, un sello distintivo de la aterogénesis .
En vista de estos efectos heterogéneos, el papel exacto de la LPL en la aterogénesis sigue siendo un tema de debate . El delicado equilibrio entre LPL pro y antiaterogénica parece depender de su ubicación . El desarrollo de terapia génica es probable para pacientes con deficiencia de LPL por varias razones . Estos pacientes carecen actualmente de agentes farmacológicos eficaces. El diagnóstico de la deficiencia genética de LPL se puede hacer con precisión. El gen LPL es bastante pequeño, lo que permite su incorporación en una amplia gama de vectores virales. Hay modelos animales disponibles (ratones «knock-out» de LPL y gatitos deficientes de LPL). La LPL se produce naturalmente en el músculo esquelético. Este tejido es fácilmente accesible a través de la inyección intramuscular y se puede apuntar con vectores con un tropismo natural para este músculo esquelético. La mayoría de los pacientes presentan LPL detectable pero inactiva en la circulación. Esto disminuye fuertemente el riesgo de una respuesta inmunitaria significativa contra la LPL transgénica. Finalmente, el aumento de la actividad de LPL en la circulación humana solo se asoció con efectos beneficiosos. El aumento de la actividad de la LPL no solo resulta en una reducción significativa de la TG en ayunas y posprandiales, sino que también es probable que aumente el colesterol HDL antiaterogénico.
La eficacia de la terapia génica de LPL con adenovirus se ha establecido durante mucho tiempo en modelos animales de quilomicronemia e hipertrigliceridemia marcadas . Dado que la duración de la expresión transgénica tras la infección adenoviral es limitada, el virus adenoasociado no patológico (AAV) se ha utilizado en varios estudios de terapia génica en hombres . Como transgén, la variante natural de LPL (LPLS447X) mostró un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico con una disminución concomitante en el riesgo de ECV .
Nierman et al. reportó la implementación exitosa de terapia génica de LPL usando un vector AAV1-LPLS447X en modelos murinos y felinos de deficiencia de LPL. Demostraron que los miocitos cultivados de pacientes con deficiencia de LPL eran capaces de producir y secretar LPL catalíticamente activa. Estos resultados prometedores llevaron al primer ensayo de terapia génica de LPL en humanos propuesto en los Países Bajos. A la espera de su inicio, los primeros seis pacientes con deficiencia de LPL con quilomicronemia se han investigado a fondo .
Todos los pacientes se caracterizaron por TG > 10 mmol / L a pesar de cumplir con la restricción dietética. Además, todos los pacientes padecían pancreatitis recurrente. Los pacientes mostraron una pérdida completa de la actividad enzimática de LPL, mientras que la proteína LPL inactiva circulante se pudo demostrar en lla (19-103% de lo normal). Otras poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse de la terapia génica con LPL son los pacientes con deficiencia de LPL heterocigoto con el fenotipo clínico del síndrome de quilomicronemia, los pacientes con hipertrigliceridemia resistente al tratamiento y los pacientes con hipertrigliceridemia que anteriormente se caracterizaba como hiperlipidemia tipo V (Fredrickson). Tras la administración de alipógeno tiparvovec, el contenido de TG de la fracción CM y la relación CM-TG/TG plasmática total se redujeron a lo largo del período postprandial. El pico postprandial de CM(3)H y el área CM(3)H bajo la curva se redujeron considerablemente (79% y 93%, 6 y 24 h después de la comida de prueba, respectivamente). No hubo cambios significativos en las tasas de aparición de NEFA y glicerol en plasma. La glucosa plasmática, la insulina y el péptido C tampoco cambiaron. La administración intramuscular de alipógeno tiparvovec dio lugar a una mejora significativa del metabolismo postprandial de la CM en pacientes con DLPL sin inducir un gran derrame postprandial de NEFA. La administración intramuscular de AAV1-LPLS447X fue generalmente bien tolerada y se asoció con una reducción de la incidencia global de pancreatitis y una mejoría clínica hasta 2 años después de la administración.
En resumen, los resultados de estudios intervencionistas sugirieron que los marcadores del metabolismo postprandial, como el ApoB-48, podrían ser más precisos que el TG plasmático en ayunas para monitorear el efecto de la terapia génica AAV1-LPLS447X. La relación beneficio-riesgo general de la terapia génica AAV1-LPLS447X parece positiva hasta la fecha, en particular para aquellos con el mayor riesgo de complicaciones .