Resumen

Antecedentes/Objetivos: En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), el control estricto de la presión arterial (PA) es reno-protector. Sin embargo, los beneficios renales del control de la PA podrían depender también de la etiología de la ERC. Investigamos si el mantenimiento de la PA en el blanco es igualmente efectivo en sujetos con nefropatía hipertensiva (HN+) y en aquellos con otras nefropatías (HN-). Métodos: Evaluamos a 148 pacientes con ERC (estadios 3-5) en dos visitas separadas por al menos 12 meses. La PA se midió tanto en la presión arterial de consultorio como en la presión arterial ambulatoria (PA) de 24 horas. La tasa de filtración glomerular (TFGe) se estimó con la fórmula ERC-EPI. La pendiente de variación del eGFR (ΔeGFR) se calculó como: (eGFR1-eGFR0)/meses de seguimiento. Resultados: Las características de la cohorte fueron: HN-(n=82) y HN+ (n=66), edad (71±9 vs 74±9 años; p = 0,09); prevalencia de diabetes (57 vs 43%; p=0,19); seguimiento promedio (19±7 vs 21±9 meses; p=0,3). HN – y HN+ no difieren tanto sobre la base eGFR (34±18 vs 35±14 ml/min; p=0,97) y ΔeGFR (0.00±0.53 vs -0.06±0.35 ml/min/mes, p=0.52). La proporción de pacientes con PA en el objetivo en ambas visitas fue similar en HN – y HN+ (PA de consultorio: HN – 18% y HN+ 27%; p=0,21; PA: HN – 42% y HN+ 43; p=0,96). En los pacientes con la oficina de la ta en el objetivo en ambas visitas HN – mostró una mejora significativa de ΔeGFR respecto a HN+ (HN-: 0.240 ± 0.395 y HN+: -0.140±0.313 ml/min/ mes; p=0,026). En pacientes con PA de consulta no en el objetivo HN-y HN+ no mostraron ninguna diferencia en ΔeGFR (HN – 0,00±0,47; HN+ -0,030±0,420 ml/min/mes; p=0,66). ABP no se asoció con diferencias en ΔeGFR bien si fue en el de destino (HN – 0.104±0.383 y HN+ 0.00±0.476 ml/min/mes; p=0.42) o no (HN – -0.057±0.503 y HN+ -0.092±0.325 ml/ min/mes; p=0.87). Conclusión: En pacientes con ERC y NH+, el mantenimiento de los objetivos de PA recomendados por las guías actuales es menos reno-protector que en NH-.

© 2018 El(los) Autor (es). Publicado por S. Karger AG, Basel

Introducción

La hipertensión es uno de los principales factores de riesgo relacionados con el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) y también está causalmente relacionada con la progresión de la ERC hacia la enfermedad renal terminal (ERT) .

Las directrices actuales de la Sociedad Europea de Hipertensión (ESH) sugieren mantener un control estricto de la presión arterial (PA) entre los individuos con ERC para frenar el deterioro de la función renal . Sin embargo , aunque los beneficios renales de un control estricto de la presión arterial están bien establecidos en pacientes con proteinuria clínica, esas evidencias no son igualmente consistentes en sujetos con enfermedades renales no proteinúricas . Esas discrepancias pueden indicar que los efectos beneficiosos de un control estricto de la presión arterial no se distribuyen de manera uniforme entre los pacientes con ERC de diferentes etiologías.

Los pacientes con nefropatía hipertensiva se ven afectados por un daño aterosclerótico microvascular renal prolongado, así como por una pérdida progresiva de autorregulación de la perfusión glomerular . Por lo tanto, la hipótesis es que, cuando los valores de PA sistémica se mantienen demasiado bajos, estos pacientes podrían desarrollar hipoperfusión renal persistente e incurrir en un deterioro más rápido de la función renal.

Se evaluó si el mantenimiento de la PA de consulta en los objetivos indicados por las guías de ESH tiene el mismo impacto en la variación de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes con ERC con nefropatía hipertensiva (HN+) y en aquellos afectados por otras nefropatías (HN-).

Materiales y métodos

Población y entorno clínico

Realizamos un análisis retrospectivo de una cohorte de 148 pacientes hipertensos prevalentes con ERC en estadios 3-5 (TFGe 60-10 ml / min) que participaron en un estudio observacional que concluyó en 2016 (Proteinuria En Terminales vasculares, estudio PROVE). Seleccionamos a todos los pacientes que se sometieron a dos mediciones ambulatorias de presión arterial (24h-MAPA) de 24 horas (con al menos 12 meses de diferencia) entre enero de 2012 y enero de 2016. En cada visita, registramos antropometría, terapia y registros clínicos. Se recogieron muestras de sangre y orina de 24 horas después de un ayuno nocturno. La gravedad de las comorbilidades se clasificó utilizando el índice de comorbilidad de Charlson .

La PA de oficina se midió utilizando un esfigmomanómetro manual (Heine, GAMMA XXL LF) con un manguito de tamaño adecuado para lesiones medias. La PA fue evaluada en pacientes que mantenían la posición sentada, después de 5 minutos de descanso. Cada medición se obtuvo como la media de tres determinaciones en el consultorio tomadas con un minuto de diferencia por un médico capacitado.

La presión arterial ambulatoria (PA) se midió en las 24 horas siguientes a la visita ambulatoria utilizando un dispositivo Spacelabs 90207. La PA se evaluó cada 15 minutos durante el día (7-23) y cada 30′ durante la noche (23-7) según lo recomendado por las directrices de ESH de 2013 .

La TFGe se determinó mediante la fórmula de creatinina ERC-EPI . Dado que la creatinina no se estandarizó con espectrometría de masas de dilución isotópica, utilizamos la fórmula modificada que ha sido validada previamente por Skali y coautores . Durante el tiempo de observación, todos los pacientes fueron seguidos por el mismo equipo de nefrólogos que fueron libres de modificar el tratamiento antihipertensivo y diurético de acuerdo a las necesidades clínicas, con el objetivo de obtener dianas de PA óptimas .

Para ser incluidos en la cohorte observacional, todos los pacientes se sometieron a ecografía renal y examen Doppler ecocolor de ambos riñones y arterias renales al inicio del estudio, con el fin de excluir a los sujetos con estenosis de la arteria renal clínicamente relevante, ERPQAD y nefropatías obstructivas. Etiologías de HN-donde: 34% glomerulonefritis crónica, 66% enfermedades indeterminadas. Para poder participar en nuestro estudio, todos los pacientes tenían que estar en una condición clínica estable durante al menos 6 meses. Además, tuvieron que ser seguidos durante al menos 12 meses en nuestra clínica de pacientes ambulatorios antes de la visita de inicio. Las visitas objetivo del estudio se programaron al menos 3 meses después de la recuperación clínica de cualquier hospitalización y al menos 1 mes después de la última variación de la terapia antihipertensiva y/o diurética. Se excluyeron los sujetos < de 18 años de edad, aquellos que no podían o no querían cooperar, aquellos con terapias inmunosupresoras activas, aquellos con cirrosis hepática avanzada y ascitis, aquellos con insuficiencia cardíaca NYHA 3 y 4, así como aquellos con nefropatía diabética. Los pacientes diabéticos se incluyeron solo en ausencia de retinopatía diabética y si el diagnóstico de diabetes ocurrió al menos 5 años después del diagnóstico de ERC.

La nefropatía hipertensiva se definió como un diagnóstico presuntivo que se caracterizó clínicamente de acuerdo con los siguientes criterios: 1) desarrollo de disfunción renal solo después de más de 10 años desde el diagnóstico de hipertensión; 2) análisis de orina negativo, excepto para proteinuria de 24 h que, sin embargo, tuvo que ser < 1 gr/24h en todas las determinaciones (al menos 3) en los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio; 3) exclusión de pacientes con un diagnóstico documentado de una enfermedad renal diferente.

Los objetivos clínicos de la presión arterial

se definieron de acuerdo con las recomendaciones de la guía de ESH de 2013 . Oficina de BP fue considerado en destino cuando la presión arterial sistólica (PAS) fue < 140 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) fue < 90 mmHg para todos los pacientes, PAS < 130 mmHg y PAD< 90 mmHg para los pacientes con proteinuria manifiesta, PAS < 140 mmHg y presión arterial diastólica (DPB) < 85 mmHg para los pacientes diabéticos. La proteinuria manifiesta se definió como > 1gr / 24h de acuerdo con el estudio MDRD . Debido a la falta de indicaciones específicas para los pacientes con ERC, se consideró la PA en el objetivo para los valores medios de 24 horas de PAS < 130 mmHg y PAD < 80 mmHg como para la población general . La pendiente de variación del eGFR (ΔeGFR) se definió como: (eGFR en la visita 1 – eGFR en la visita 0)/meses de seguimiento.

Todos los pacientes debían firmar un consentimiento informado previamente aprobado por el Comité de Ética de nuestra Institución (Proteinuria En los Puntos Terminales Vasculares-Estudio PROVE, doc 347/2010).

Punto final primario. Se evaluó si la ΔeGFR era diferente en los pacientes con NH+ y NH -. Este análisis se realizó por separado en aquellos sujetos que mantuvieron la presión arterial en el objetivo en ambas visitas (visita 0 y visita 1) y en aquellos que no estuvieron en el objetivo en al menos una visita.

Punto final secundario. Se evaluó si la ΔeGFR era diferente en los pacientes con NH+ y NH -. Este análisis se realizó por separado en aquellos sujetos que mantuvieron el PPA en el objetivo en ambas visitas (visita 0 y visita 1) y en aquellos que no estuvieron en el objetivo en al menos una visita.

Análisis estadístico

Todos los datos se expresan como media ± DE o mediana ±RIC según corresponda. La comparación de variables paramétricas entre HN+ y HN-se realizó mediante la prueba t de Student, mientras que la comparación de proporciones entre grupos se realizó mediante la prueba de chi cuadrado (χ2). Se utilizó la prueba «U» de Mann-Whitney para comparar ΔeGFR en HN+ y HN – de acuerdo con los subgrupos analizados.

P< 0,05 se consideró estadísticamente significativo en todos los análisis. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Statview para Windows, SAS Institute Inc. (versión 5.0.1, Cary, NC).

Resultados

Características de los pacientes

Las principales características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Los dos grupos fueron comparables en número de pacientes (HN-: n=82; HN+: n=66) y no mostraron ninguna diferencia relevante con respecto a sus características generales. La edad promedio fue de 71±9 y 74±9 para HN – y HN+ respectivamente, p = 0,09. Ambos grupos tenían una alta prevalencia de diabetes (57% en HN – y 43% en HN+, p = 0,19) y comorbilidades cardiovasculares (31% en HN – y HN+, p=0,99). El índice de Charlson evidenció una alta carga de comorbilidades que, sin embargo, no fue diferente en los dos grupos (6,2±2,0 en HN – y 6,1±3,3 en HN+, p=0,64). La duración del seguimiento fue comparable en el HN – y el HN+ (19,1±7,2 y 20,7±9,7 respectivamente; p=0,3). Además, la mediana del número de visitas entre el inicio y el seguimiento fue equivalente en los dos grupos 8 (6-14) y 8 (5-15) en HN – y HN+; p=0,34).

Los parámetros bioquímicos y urinarios se resumen en la Tabla 2. Los dos grupos no difirieron en el eGFR (34±18 en HN – y a 35±14 en HN+; p=0.97), así como en ΔeGFR (0.00±0,53 en HN – y -0.06±0,35 en HN+; p=0.52), mientras 24h proteinuria basal fue significativamente mayor en el HN- (788±998 mg/24h en HN-vs 312±355 mg/24h en HN+; p=0,0003). La glucemia en ayunas, la HbA1c, el ácido úrico y la excreción urinaria de sodio durante 24 horas no difirieron en los dos grupos.

Medición y control de la presión arterial

La presión arterial en el consultorio fue similar en HN – y HN+ tanto en las visitas basales como en las de seguimiento (Tabla 3). Ambos grupos mostraron una proporción comparable de pacientes con PA en el consultorio en el objetivo basal (32 frente a 37% en HN y HN+; p=0,78) y en la visita de seguimiento (39 frente a 41% en HN y HN+; p=0,51). Solo una pequeña proporción de pacientes mantuvo la PA del consultorio en el objetivo en ambas visitas, y no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos (18% y 27% en HN – y HN+; p=0,21).

Los valores medios probables de la PA (24 horas, diurna y nocturna) fueron comparables en ambos grupos en las visitas basales y de seguimiento (Tabla 4). La proporción de pacientes que tenían PA en el objetivo fue similar en los dos grupos al inicio (45% frente a 48% en HN – y HN+; p=0,84) y en el seguimiento (48% frente a 49% en HN – frente a HN+, p=0,69). El cuarenta y dos por ciento de HN – y el 43% de HN+ (p=0,96) mantuvieron la PA media en el objetivo en ambas visitas.

Los dos grupos de pacientes estaban aproximadamente bajo el mismo número de clases de fármacos antihipertensivos en ambas visitas (al inicio: HN-2,6±1,4 y HN+ 2,6±1,1, p=0,96; en el seguimiento: HN – 2,8±1,4 y HN+ 2,7±1,0, p=0,48; Tabla 5). Además, la proporción de sujetos que mantuvieron, retiraron o introdujeron un tratamiento inhibidor del SRAA durante el estudio fue comparable en HN-y HN+ (Tabla 5). Dado que los cambios en el tratamiento inhibidor del SRAA ocurridos durante el período de observación podrían haber influido en la ΔeGFR independientemente del control de la PA, evaluamos este aspecto por separado. Sin embargo, observamos un aumento de ΔeGFR solo en pacientes con HN+ que han suspendido el tratamiento inhibidor del SRAA (Fig. 1).

Impacto del mantenimiento de los objetivos de PA en ΔeGFR

Evaluamos ΔeGFR entre el valor basal y el seguimiento en individuos HN – y HN+ que mantuvieron o no mantuvieron la PA en el objetivo en el consultorio y / o ambulatorio en ambas visitas (Fig. 2, 3).

Observamos una diferencia notable entre HN – y HN+ con respecto al impacto del control de la presión arterial en la oficina sobre ΔeGFR (Fig. 2). En particular, en aquellos pacientes que mantuvieron la oficina de la ta en el objetivo en ambas visitas, HN – mostró un aumento significativo de ΔeGFR respecto a HN+ (HN-: 0.240 ± 0.395 y HN+: -0.140±0.313 ml/min/mes; p=0,026; Fig. 2). En pacientes con PA de consulta no en el objetivo, HN-y HN+ no mostraron ninguna diferencia en ΔeGFR (HN – 0,00±0,47; HN+ -0,030±0,420 ml/min/mes; p=0,66).

De forma diferente, el mantenimiento de los objetivos ABP no mostró ningún impacto significativo en ΔeGFR ni en HN – ni en HN+ (Fig. 3). En los pacientes que mantuvieron la PA en el objetivo, la ΔeGFR fue de 0,104±0,383 y 0,00±0.476 ml/min / mes en HN-y HN+ respectivamente (p = 0,42). En aquellos pacientes que no mantuvieron la PA en el objetivo ΔeGFR fue de -0,057±0,503 y -0,092±0,325 ml/min/mes en HN – y HN+ respectivamente (p=0,87).

Discusión

Observamos que en una cohorte de pacientes afectados por ERC (estadios 3b-5) el mantenimiento de las dianas de PA a lo largo del tiempo tiene un impacto en el deterioro de la función renal que varía según la etiología de la enfermedad renal. En particular, observamos que, entre los pacientes que mantuvieron la presión arterial en el consultorio en el objetivo, el NH-mostró una mejoría de ΔeGFR, mientras que el NH+ tendió a desarrollar una disminución más rápida de la función renal.

Por el contrario, los resultados con respecto a los efectos del PA sobre ΔeGFR no mostraron un impacto claro de los objetivos de PA en HN-o HN+.

Para excluir posibles factores de confusión, comparamos los dos subgrupos de pacientes para las variables que pueden haber influido en nuestros resultados. Se descubrió que los pacientes con NH y NH + estaban bien emparejados para los valores medios de PA de consultorio y ambulatorio, así como para los otros factores de riesgo clínicos y bioquímicos que pueden haber influido en la ΔeGFR. Dado que los inhibidores del SRAA tienen un efecto renoprotector específico que puede ser independiente del control de la PA, comparamos la variación de la función renal en aquellos pacientes que cambiaron o mantuvieron un tratamiento inhibidor del SRAA durante el seguimiento. Sin embargo, el único resultado significativo fue un ligero aumento de ΔeGFR en individuos HN+ que bajaron los inhibidores del SRAA entre el inicio y el seguimiento (Fig. 1).

En general, nuestros resultados sugieren que los pacientes con HN+ ERC no se benefician del mantenimiento de objetivos de PA más bajos en el consultorio como HN – do. Aunque el diseño de nuestro estudio no permite proporcionar ningún mecanismo fisiopatológico específico que pueda explicar nuestros resultados, de todos modos podemos hacer algunas especulaciones al respecto. En particular, nuestros datos parecen apoyar la hipótesis de que la PA sistémica se transmite de manera diferente a la microcirculación intrarrenal en HN+ y HN-. Esto puede depender del hecho de que en sujetos con hipertensión crónica, las arterias renales pequeñas (incluidas las arteriolas aferentes) incurren en una serie de alteraciones funcionales y anatómicas (arteriosclerosis hialina, hiperplasia miointimal) que comprometen la autorregulación fisiológica del flujo sanguíneo a los glomérulos renales. Con la progresión de la NH, la presión intraglomerular depende de la presión de perfusión renal, por lo que la TFG está directamente correlacionada con la PA sistémica . Además, dado que la NH está asociada con un daño aterosclerótico de pequeños vasos renales (en particular, arteriolas interlobulares y preglomerulares), la normalización de la PA sistémica puede inducir hipoperfusión renal e isquemia. Por el contrario, en las nefropatías proteinúricas, que representan casi la totalidad de la NH-en nuestro estudio, la reducción de la presión intragomerular resulta en una reducción de la proteinuria que confiere un mejor pronóstico renal. Por lo tanto, si esta hipótesis es correcta, nuestros resultados pueden explicarse por el hecho de que cuando la PA sistémica se mantiene en objetivos más bajos, el NH+ desarrolla isquemia renal crónica, mientras que el NH – se beneficia de una mayor reducción de la proteinuria. Esta hipótesis sería coherente también con observaciones anteriores. De hecho, los resultados de tres grandes ensayos clínicos indican que los beneficios de un control más estricto de la PA en términos de preservación de la función renal son mucho mayores en pacientes proteinúricos .

Esta hipótesis también podría explicar por qué la retirada de los inhibidores de SRAA se asoció con una mejora relativa de ΔGFR en pacientes con HN+ respecto a HN -. El SRAA contribuye a regular la presión intraglomerular y la fracción de filtración mediante la constricción o dilatación de la arteriola glomerular eferente en función de la presión de perfusión renal. En condiciones caracterizadas por hipoperfusión renal, la TFG se mantiene principalmente por un aumento de la fracción de filtración debido a la vasoconstricción de la arteriola eferente mediada por SRAA . En consecuencia, en condiciones de hipoperfusión renal o isquemia, la inhibición del SRAA induce una reducción de la TFG . Por lo tanto, sea cierto que el NH se caracteriza por una autorregulación glomerular deteriorada y por hipoperfusión del parénquima renal, es posible que en el NH+ la preservación de la TFG dependa principalmente de la actividad del SRAA y que la retirada de la inhibición del SRAA pueda inducir un aumento de la TFG.

La nefropatía hipertensiva es actualmente una de las principales causas de ERC y también se asocia con un aumento significativo del riesgo cardiovascular . De ensayos previos realizados en pacientes hipertensos con o sin diabetes, resultó que aquellos que fueron aleatorizados para mantener valores de PA más bajos incurrieron con mayor frecuencia en episodios de lesión renal aguda. Sin embargo, la importancia clínica de las reducciones agudas de la función renal en pacientes tratados con PA más baja todavía es objeto de debate. De hecho, en pacientes con nefropatía diabética, una disminución aguda de la TFGe se asoció a una disminución más lenta de la función renal a largo plazo . Por el contrario, en pacientes hipertensos con ERC sin diabetes, Ku y colegas demostraron que una reducción aguda de eGFR > 20% se asoció a un aumento del riesgo de enfermedad renal terminal . En el estudio SPRINT, los pacientes que fueron tratados para alcanzar objetivos de PA más bajos desarrollaron un exceso de eventos renales agudos . Estos datos fueron confirmados recientemente por dos análisis secundarios del SPRINT que evidenciaron un impacto perjudicial de objetivos de PA más bajos en la función renal tanto en pacientes con ERC como en pacientes no con ERC . Aunque el objetivo de PA asignado al daño del tratamiento intensivo de PA del SPRINT es mucho menor que los evaluados en nuestro estudio, creemos que todavía hay algunas comparaciones que se pueden hacer. De hecho, de acuerdo con los criterios de inclusión, es plausible que la gran mayoría de los pacientes con ERC incluidos en el SPRINT estuvieran realmente afectados por HN. El efecto perjudicial de la reducción de la PA en la TFGe que fue reportado en el estudio SPRINT no se limitó a aquellos pacientes que fueron aleatorizados a valores de PA más bajos, sino que fueron más bien proporcionales a la variación de la forma de PA basal independientemente de la PA objetivo. Así, los resultados del SPRINT parecen apoyar la hipótesis de la hipoperfusión renal como causa plausible de disfunción renal.

En nuestro estudio, observamos resultados inconsistentes con respecto al impacto de la presión arterial de consultorio y ambulatorio en la ΔeGFR. De hecho, a pesar de que la PA se mantuvo en el objetivo o no, no encontramos una diferencia de ΔeGFR entre HN – y HN+.

Aunque no podemos excluir que nuestro estudio tuviera poca potencia para detectar un impacto de la PA en la ΔeGFR, también hay una creciente cantidad de evidencia que sugiere que la PA ambulatoria y de consultorio puede tener un impacto diferente en los eventos renales y CV en pacientes con ERC . Esta discrepancia de resultados también podría depender del hecho de que en los individuos con ERC la PA ambulatoria y de consulta están escasamente correlacionadas . Además, encontramos que entre los pacientes que mantuvieron la presión arterial en el consultorio o ambulatorio en el objetivo en ambas visitas, el 20% estaba afectado por hipertensión de bata blanca y el 11% por hipertensión enmascarada. Creemos que también estas discrepancias de clasificación podrían contribuir a explicar los diferentes resultados que observamos para la presión arterial de consultorio y ambulatoria.

Nuestro estudio presenta varios inconvenientes potenciales que podrían haber influido en nuestros resultados. En primer lugar, la definición de NH que adoptamos fue solo presuntiva, ya que no fue confirmada por una biopsia diagnóstica. Por lo tanto, el grupo HN+ puede presentar cierta heterogeneidad etiológica, por lo que no se puede excluir completamente la posibilidad de que diferentes mecanismos fisiopatológicos puedan ser la base de la enfermedad renal en este grupo. Sin embargo, también tenemos que reconocer que , como se hizo anteriormente en estudios más grandes, el diagnóstico de NH se basa generalmente en características clínicas como: factores de riesgo, características de inicio de la ecografía renal y curso temporal de la enfermedad renal. Además, en pacientes con ERC avanzada, el balance riesgo/beneficio de una biopsia renal es sumamente incierto. Por lo tanto, preferimos definir la NH aplicando un protocolo de selección basado en criterios clínicos estrictos que deberían haber excluido razonablemente las enfermedades renales distintas de la NH (para más detalles, consulte la sección método).

Otra posible fuente de sesgo puede derivarse del diseño retrospectivo de nuestro estudio. Sin embargo, creemos que esto podría considerarse también como un punto fuerte. En nuestro análisis solo evaluamos a los pacientes caracterizados por una condición clínica estable en los que la ΔeGFR fue el criterio de valoración principal, de hecho, excluimos a todos los pacientes que cayeron durante el seguimiento por muerte o ERT. Además, nuestro análisis presenta una imagen realista del entorno de pacientes ambulatorios, donde solo una minoría de individuos mantiene un control adecuado de la PA .

Conclusión

Nuestro estudio representa una prueba del concepto de que en pacientes hipertensos con ERC las dianas de la PA podrían variar de acuerdo con la etiología de la enfermedad renal. En particular, nuestros resultados sugieren que el HN+ puede representar un fenotipo distinto de daño renal en el que un control más estricto de la PA puede incluso inducir una disminución más rápida de la TFGe.

Declaración de divulgación

Los autores de este manuscrito declaran no tener apoyo financiero ni conflicto de intereses.

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