Resumen
Los trastornos peroxisomales son un grupo de enfermedades metabólicas genéticamente heterogéneas relacionadas con la disfunción de los peroxisomas. Las características dismórficas, las anomalías neurológicas y la disfunción hepática pueden presentar signos de trastornos peroxisomales. Aquí presentamos rasgos faciales dismórficos y otras características clínicas en dos pacientes con mutación del gen PEX1. Los períodos de seguimiento fueron de 3,5 años y 1 año en los pacientes. El caso fue una niña de un año que presentó retraso en el desarrollo neurológico, hepatomegalia, pérdida auditiva bilateral y problemas visuales. El examen oftalmológico sugirió displasia septoóptica. La resonancia magnética craneal (RM) mostró gliosis inespecífica en la materia blanca profunda subcortical y periventricular. El caso fue de una niña de 2,5 años de edad, remitida para investigación de retraso del desarrollo global y elevación de las enzimas hepáticas. Los hallazgos del examen oftalmológico fueron consistentes con nistagmo bilateral y retinitis pigmentosa. La resonancia craneal fue normal. Los rasgos faciales dismórficos, como la raíz nasal ancha, las orejas abultadas, los ojos inclinados hacia abajo, las cejas inclinadas hacia abajo y los pliegues epicantales, fueron hallazgos comunes en dos pacientes. El análisis genético molecular indicó mutación homocigótica IVS1-2A>G en el caso y mutación homocigótica p. G843D (c. 2528G>A) en el caso del gen PEX1. Los hallazgos clínicos y el pronóstico del desarrollo varían en la mutación del gen PEX1. El fenotipo similar al Kabuki asociado con patología hepática puede indicar trastornos del espectro de Zellweger (ZSD).
1. Introducción
Los trastornos peroxisomales son un grupo de enfermedades metabólicas genéticamente heterogéneas relacionadas con la disfunción de los peroxisomas. Los peroxisomas participan principalmente en el metabolismo de los lípidos. Sintetizan fosfolípidos éter, llamados plasmalógenos, y oxidan beta ácidos grasos de cadena muy larga. También participan en la oxidación del ácido fitánico, la formación de ácidos biliares a partir del mevalonato y el catabolismo de la lisina y el glioxilato . Las características dismórficas, las anomalías neurológicas y la disfunción hepática y gastrointestinal pueden presentar signos de trastornos peroxisomales. Las características dismórficas pueden incluir dismorfismo craneofacial, anomalías esqueléticas, extremidades proximales acortadas, punteado calcifico de epífisis y quistes renales en diferentes trastornos relacionados con la disfunción peroxisómica . Aquí presentamos rasgos faciales dismórficos y otras características clínicas en dos pacientes con mutación del gen PEX1 (Factor de Biogénesis Peroxisomal 1).
2. Caso I
Una niña de un año fue remitida a nuestro centro con retraso en el desarrollo neurológico, pérdida auditiva bilateral y problemas visuales. Los padres eran primos hermanos. La historia perinatal no fue notable. En el examen físico, los parámetros de crecimiento estaban dentro de los límites normales. Tenía pérdida de audición y usaba audífonos bilaterales. El hígado era palpable 6 cm por debajo del margen costal derecho. Se notaron rasgos faciales dismórficos que incluían cejas arqueadas, raíz nasal ancha, orejas bajas, ojos inclinados hacia abajo, pliegues epicánticos, estrabismo y cara miopática. Los resultados de laboratorio revelaron lo siguiente: ALT: 101 U/L (: 0-37) y AST: 53 U / L (: 0-41). El examen oftalmológico sugirió displasia septoóptica. El disco óptico era pálido y los márgenes del disco óptico eran irregulares (Figuras 1 (a) y 1(b)). Los potenciales evocados visuales mostraron latencia alargada bilateral de P100. La resonancia magnética craneal (RM) mostró gliosis inespecífica en la materia blanca profunda subcortical y periventricular (Figura 2). El margen superior del sella mostraba una ligera convexidad hacia arriba.
(a)
(b)
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(b)
El análisis de ácidos grasos de cadena muy larga reveló niveles elevados de C26:0, C24:0, C22:0, relación C26:0/C22: 0, ácido fitánico y ácido pristánico, y fue compatible con el espectro de Zellweger (Tabla 1). El análisis genético molecular de genes PEX indicó una mutación homocigótica IVS1-2A>G en el gen PEX1.
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She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
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3. Caso II
Una niña de 2,5 años de edad fue remitida a nuestra clínica para que investigara el retraso global del desarrollo y las enzimas hepáticas elevadas. Nació con un parto a término sin incidentes. Sus padres eran primos hermanos. Hepatomegalia leve y enzimas hepáticas elevadas se detectaron por primera vez de forma incidental cuando tenía 3 meses de edad. Podía caminar a los 19 meses, y hablaba con unas pocas palabras a los 2,5 años. En el examen físico, los parámetros de crecimiento estaban dentro de los límites normales. El hígado era palpable 3 cm por debajo del margen costal derecho. Tenía nistagmo bilateral. Se determinaron rasgos faciales dismórficos similares a los definidos en el caso I, que incluyen cejas arqueadas, raíz nasal ancha, orejas bajas, ojos inclinados hacia abajo, pliegues epicánticos, estrabismo y cara miopática (Figuras 4(a) y 4(b)).
(a)
(b)
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(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U / L (4-22), APTT: 34,1 seg (19,7–27,6), PT: 14,7 seg (9,4–13,7), e INR: 1,26 (0,82–1,20).
Los hallazgos del examen oftalmológico fueron consistentes con nistagmo bilateral y retinitis pigmentosa. Los potenciales evocados visuales mostraron latencia alargada bilateral de P100. La evaluación auditiva fue normal. La ecocardiografía fue normal, excepto en el conducto arterioso persistente delgado. La ecografía abdominal mostró hepatomegalia leve y aumento de la ecogenicidad del parénquima hepático. La ecografía doppler del sistema venoso portal fue normal. RM craneal y ponderada por difusión fueron normales.
El análisis de ácidos grasos de cadena muy larga reveló niveles elevados de C26:0, C24:0 normal, C22:0 bajo, relación C26:0/C22: 0 elevada, niveles de ácido fitánico y ácido pristánico muy elevados y fue compatible con el espectro de Zellweger (Tabla 1). El análisis genético molecular de genes PEX indicó mutación homocigótica p. G843D (c. 2528G> A) en el gen PEX1.
Ahora tiene 3,5 años. Tiene retraso cognitivo moderado y retraso motor leve. Todavía puede hablar con palabras sueltas y puede subir las escaleras sosteniendo. Necesitó transfusiones de eritrocitos dos veces a pesar del tratamiento con hierro en el período de seguimiento. Al último ingreso, su nivel de hemoglobina disminuyó a 5 g / dL; la anemia fue compatible con deficiencia de hierro. Leucocitos y plaquetas normales.
4. Discusión
Los trastornos peroxisomales son un grupo heterogéneo de trastornos metabólicos que conducen al deterioro de las funciones del peroxisoma. Las anomalías neurológicas, hepáticas y gastrointestinales son hallazgos clínicos comunes en diferentes anomalías genéticas asociadas con disfunciones peroxisomales. Las características dismórficas también pueden tener signos prominentes. Los trastornos peroxisomales se dividen en dos categorías principales, incluidos los trastornos de la biogénesis del peroxisoma y la deficiencia de una sola enzima peroxisomal. La biogénesis de los peroxisomas implica la formación de membranas peroxisomales, la importación de proteínas de membrana y matriz peroxisomales, el crecimiento, la división y la proliferación peroxisomales . Los trastornos de la biogénesis del peroxisoma (PBD) se dividen en dos grupos, que incluyen el trastorno del espectro de Zellweger (ZSD) y la condrodisplasia rizomélica punctata tipo 1. Mutaciones en doce genes PEX diferentes que codifican peroxinas son responsables de la PBD. Las mutaciones en el gen PEX1 son la causa más común de PBD . Aquí presentamos rasgos faciales dismórficos y otras características clínicas en dos pacientes con mutación del gen PEX1.
El gen PEX1 codifica a un miembro de la familia de ATPasas AAA, un gran grupo de ATPasas asociadas con diversas actividades celulares. La localización citogenética está en el cromosoma 7q21-q22. Esta proteína es citoplasmática, pero a menudo está anclada a una membrana peroxisomal donde forma un complejo heteromérico y desempeña un papel en la importación de proteínas en los peroxisomas y la biogénesis del peroxisoma. Las mutaciones en este gen se han relacionado con trastornos peroxisomales del grupo 1 de complementación, como la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD), la enfermedad de Refsum infantil (IRD), el síndrome de Zellweger clásico (ZWS) y la ZSD . Hay superposición clínica, bioquímica y genética entre los tres fenotipos, también conocidos como ZSD. Las distinciones clínicas entre los fenotipos no están claramente definidas .
El amplio espectro clínico de las deficiencias de PBD, enzimas únicas y transportadores puede estar relacionado con la actividad residual de la proteína afectada, los antecedentes genéticos o los factores ambientales . Características dismórficas, anomalías neurológicas, anomalías oculares, enfermedad hepática, defectos renales y punteado calcifico rotuliano son los hallazgos clínicos característicos de los pacientes con síndrome de ZW clásico. La supervivencia suele ser de menos de un año. Los pacientes con NALD e IRD atípicos pueden tener características clínicas similares, pero la supervivencia es más larga . Recientemente Braverman et al. se recomienda reemplazar estos nombres con la clasificación general de los trastornos de la biogénesis del peroxisoma en el ZSD . La mayoría de los niños con NALD mueren antes de los tres a cinco años de edad. La IRD es menos grave que ZWS o NALD, la mayoría de las personas afectadas pueden caminar como en nuestros pacientes, y muchos sobreviven hasta la adolescencia. Algunos pacientes con trastornos de la biogénesis del peroxisoma sobreviven hasta la edad adulta. En este grupo se notificó particularmente la mutación p. G843D identificada en nuestro paciente (Caso).
El alelo PEX1 G843D detectado en nuestro paciente (Caso ) se ha asociado con el extremo menos grave del continuo fenotípico de PBD, y se informó que la importación de proteínas de matriz peroxisomal estaba más cerca de lo normal . Poll-The et al. delineó la historia natural de 31 pacientes con PBD a través de investigaciones clínicas y bioquímicas sistemáticas. Se excluyeron los Z clásicos e incluyeron a todos los pacientes mayores de 1 año con un trastorno peroxisomal generalizado confirmado bioquímicamente. A nivel molecular, 21 pacientes tenían mutaciones en el gen PEX1. Las dos mutaciones PEX1 más comunes fueron la mutación sin sentido G843D (c. 2528G>A) y la mutación sin desplazamiento de marco c. 2097. Se compararon los pacientes con genotipos G843D/G843D o G843D/c. 2097insT. Los pacientes homocigotos para G843D generalmente tuvieron un mejor resultado de desarrollo. Sin embargo, enfatizaron que junto al genotipo PEX1 otros factores determinan el fenotipo final . En nuestro caso de estudio, portar esta mutación leve tenía síntomas hepáticos a partir de los 3 meses de edad, retraso cognitivo moderado y retraso motor leve a los 3,5 años y características dismórficas. No tenía problemas auditivos, pero sí hallazgos oftalmológicos que incluían nistagmo y retinitis pigmentosa. La anemia ferropénica persistente severa fue uno de los hallazgos sorprendentes en este paciente.
La mutación homocigótica IVS1-2A>G en el gen PEX1 detectado en Case fue novedosa. Su fenotipo también estaba en ZSD compatible con IRD o trastornos de la biogénesis del peroxisoma que sobrevivieron hasta la edad adulta. Tenía pérdida auditiva bilateral, retraso en el habla, retraso cognitivo y rasgos dismórficos faciales prominentes. No tenía una disfunción motora marcada. La displasia septoóptica fue un hallazgo clínico interesante en este paciente.
Aunque la mayoría de los pacientes con IRD no tienen dismorfia facial obvia, la PBD puede confundirse con otras afecciones debido a características dismórficas, problemas neurológicos y deficiencias visuales y auditivas. Las características dismórficas que incluyen fontanelas grandes, una frente alta, pliegues epicánticos y orejas anormales pueden confundirse con trastornos cromosómicos como las facies similares al síndrome de Down . Ezgu et al. reportó un caso con síndrome de Zellweger de inicio tardío que tuvo algunos hallazgos fenotípicos que también se observan en el Síndrome de Kabuki. Cejas arqueadas, orejas protuberantes grandes, escleras azules, estrabismo, pliegues epicánticos, tabique nasal corto, miopatía, clinodactilia de los quinto dedos y almohadillas fetales persistentes fueron características dismórficas que informaron en su paciente. Concluyeron que el síndrome de Zellweger debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes con fenotipo Kabuki y enfatizaron las funciones hepáticas anormales . Ambos pacientes presentaron hallazgos faciales similares a los reportados por Ezgu et al. Las características faciales dismórficas similares a Kabuki pueden considerarse como un hallazgo clínico de PBD.
La distrofia de retina y las anomalías del nervio óptico son comunes en PBD-ZSD y pueden llevar a otra pérdida de la visión . En nuestros pacientes, las anomalías del nervio óptico fueron un signo prominente , pero en el caso, se detectó retinitis pigmentosa. Los potenciales evocados visuales fueron alargados en ambos pacientes. La pérdida de audición también es un hallazgo común en pacientes con PBD-ZSD . Uno de nuestros pacientes necesitaba audífonos bilaterales, pero la evaluación auditiva era normal en nuestro otro paciente a los 3,5 años de edad.
La RMN es normal en algunos pacientes con IRD; no se han descrito defectos de migración en esta forma menos grave de ZSD . Sin embargo, la leucoencefalopatía progresiva puede ocurrir después de hallazgos neurológicos estables . El cuerpo calloso, las áreas que rodean los ventrículos laterales, las cápsulas internas, la sustancia blanca peridentada, el tronco encefálico y la sustancia blanca central de los hemisferios cerebelosos pueden ser áreas comprometidas. En nuestros pacientes, la RM craneal mostró gliosis inespecífica en la sustancia blanca profunda subcortical y periventricular en el caso y la imagen craneal fue normal en el caso . El curso clínico es variable en PBD . El desarrollo cognitivo y motor varía entre discapacidad severa y trastorno de aprendizaje moderado con sordera y discapacidad visual relacionada con retinopatía. Ambos pacientes tenían un retraso cognitivo de leve a moderado asociado con problemas visuales y discapacidad auditiva en uno de nuestros pacientes.
En conclusión, los hallazgos clínicos, los hallazgos de imágenes craneales y el pronóstico del desarrollo son variables en la mutación del gen PEX1. La neuroimagen no siempre se correlaciona con el desenlace neurológico. El fenotipo similar al Kabuki asociado con patología hepática puede indicar PBD-ZSD.
Consentimiento
El consentimiento informado se obtuvo de los pacientes.
Intereses en conflicto
El autor Mehmet Gunduz y Ozlem Unal declaran que no tienen conflicto de intereses.