Emigró a América en 1531 para explorar nuevas tierras, y después de servir a su orden celosamente en Perú y Guatemala, de Niza fue elegido para explorar el país al norte de Sonora, cuya riqueza se describió en los relatos de Álvar Núñez Cabeza de Vaca. En 1537 llegó a la Ciudad de México a petición del virrey Antonio de Mendoza. Precedido por Estevanico, el compañero Magrebí-bereber de Cabeza de Vaca en sus andanzas y el Mexicano Negro de las tradiciones Zuni, dejó Culiacán en marzo de 1539, cruzó el sudeste de Arizona cerca de la actual Lochiel, penetró en los Zuni o las Siete Ciudades de Cibola, y en septiembre regresó a Culiacán. Vio Cibola solo desde la distancia, y su descripción de que era igual en tamaño a la Ciudad de México era probablemente exacta; pero encarnó muchas meras habladurías en su informe, Descubrimiento de las siete ciudades, que llevó a Francisco Vázquez de Coronado a hacer su famosa expedición el próximo año a Zuni Pueblo, en la actual Nuevo México, de la que Fray Marcos fue el guía; y las realidades demostraron ser una gran decepción.
Fray Marcos fue nombrado superior provincial de su orden para México antes del segundo viaje a Zuni, y regresó en 1541 a la Ciudad de México avergonzado, donde por un tiempo pudo ejercer el cargo más alto de los franciscanos, en la provincia.