ACTUALIZACIÓN SOBRE IMPUREZAS DE NITROSAMINA

Antecedentes

Las autoridades reguladoras de los medicamentos se dieron cuenta por primera vez de la presencia de la impureza de nitrosamina, Nnitrosodimetilamina (NDMA), en productos que contienen valsartán en julio de 2018. Valsartán es un bloqueador de los Receptores de Angiotensina II (ARA II) y pertenece a una familia de compuestos análogos comúnmente conocidos como los sartanes.

Posteriormente se detectaron otras impurezas de nitrosamina en otros medicamentos pertenecientes a la familia del sartán, entre los que se incluyen: N-nitrosodietilamina (NDEA), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA) y ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA).

Más recientemente, se han notificado impurezas de nitrosamina en productos que contienen pioglitazona y ranitidina.1-3

¿Qué son las nitrosaminas?

Las nitrosaminas, o más correctamente las N-nitrosoaminas, se refieren a cualquier molécula que contenga el grupo funcional nitroso. Estas moléculas son motivo de preocupación porque las impurezas de nitrosamina son probablemente carcinógenos humanos. Aunque también están presentes en algunos alimentos y suministros de agua potable, su presencia en los medicamentos se considera inaceptable.

¿por Qué se presentan?

La formación de nitrosaminas generalmente solo es posible cuando las aminas secundarias o terciarias reaccionan con ácido nitroso. El ácido nitroso en sí mismo es inestable, pero puede formarse in situ a partir de nitritos (NO2) en condiciones ácidas.

En el caso de los compuestos de sartán, la mayoría contienen un anillo de tetrazol y la formación de este anillo de tetrazol emplea el uso de nitrito de sodio. Coincidentemente, los solventes empleados eran aminas o rastros de aminas, y esto probablemente proporcionó el NDMA y el NDEA observados. Los orígenes del contenido de NDMA en lotes de ranitidina actualmente no están claros.

Sin embargo, durante las investigaciones en curso, también se concluyó que la posibilidad de contenido impuro de nitrosamina era más amplia que la simple presencia concurrente de nitritos y aminas en la síntesis del ingrediente activo farmacéutico (API).4

La evidencia sugiere que las fuentes de nitritos o aminas como contaminantes no intencionales de los materiales de partida, reactivos y solventes, como la dimetilamina en el solvente común dimetil formamida (DMF), también pueden proporcionar circunstancias en las que se pueden formar nitrosaminas. La transferencia de nitritos o aminas de etapas posteriores también puede ofrecer oportunidades de formación. En particular, se ha determinado que la contaminación procedente de fuentes externas es una fuente de contenido de nitrosamina. En particular, la contaminación por el uso de materiales reciclados y disolventes que ya contienen niveles de nitrosaminas. Un ejemplo citado de esto es el uso de DMF reciclado, que se apaga con nitrito de sodio para destruir la azida residual como parte del proceso de recuperación. Además, el reciclaje de materiales y disolventes a menudo se subcontrata a terceros que pueden no aplicar controles adecuados en vista del contenido de los materiales que están procesando.Los materiales y disolventes pueden contaminarse de forma cruzada con nitrosaminas o con impurezas que podrían reaccionar aguas abajo para formar nitrosaminas, si el equipo no se limpia adecuadamente entre los clientes.4b

Es importante destacar que estos mecanismos adicionales, en particular la contaminación cruzada, son, en diversos grados, productos no específicos y pueden afectar a productos que de otro modo no se esperaría que corrieran riesgo de formación de nitrosamina. Estas preocupaciones más amplias han llevado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)5 a solicitar que los Titulares de la Autorización de Comercialización (TAC) de todos los Productos Farmacéuticos Terminados (FPP) lleven a cabo una evaluación del riesgo para determinar el riesgo del contenido de nitrosamina.

Toxicidad

La NDMA y la NDEA pertenecen a la llamada «cohorte de preocupación», que es un grupo de carcinógenos mutagénicos altamente potentes que han sido clasificados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de la OMS como carcinógenos humanos probables. A pesar de la potencia de estas impurezas, todavía existe un riesgo muy bajo de que las impurezas de nitrosamina en los niveles encontrados puedan causar cáncer en los seres humanos.

Sólo se dispone de datos limitados de toxicidad específicos de impurezas para la NDMA y la NDEA. Sobre la base de esta información, la mayoría de los principales reguladores han adoptado ingestas aceptables intermedias para estas impurezas específicas, como se indica en la tabla 1.

Debido a su similitud estructural, NDIPA, NEIPA y NMBA son considerados por los reguladores internacionales para exhibir un perfil toxicológico como NDMA y NDEA.

Para una impureza de nitrosamina que no está incluida en la Tabla 1, se recomienda el uso de los principios descritos en la guía M7(R1)de ICH8 para determinar una Ingesta aceptable. Al menos un diálogo nitrosaminano de valsartán resultó ser negativo en la prueba de Ames.4

Medida reglamentaria

En la Unión Europea (UE), a raíz de un examen del artículo 31 de los sartanes con riesgo de contener valores de nitrosamina (los que contienen un anillo de tetrazol),se pidió a 9 fabricantes que revisaran y modificaran sus procesos de fabricación para reducir al mínimo las impurezas de nitrosamina en la medida de lo posible. Se ha permitido un período de transición de dos años para realizar estos cambios. Durante este período de transición,se aplican a los productos los límites provisionales indicados en el cuadro 1. Los lotes de productos que superen estos límites para una impureza individual, o los lotes que contengan tanto NDMA como NDEA, no están permitidos en la UE.

Se están revisando las monografías de sustancias farmacológicas de la Farmacopea Europea para incluir pruebas de nitrosaminas. Además, se está revisando la monografía general para API (Monografía general 2034), que también incluirá pruebas apropiadas.

Como resultado de estas medidas, se retiraron temporalmente del mercado de la UE varios productos de sartán.Muchos han regresado al mercado; sin embargo, la recomendación de la UE a los pacientes era que no interrumpieran sus tratamientos sin que su farmacéutico o médico les hubiera aconsejado que lo hicieran.

De manera similar, la USFDA trabajó para identificar y retirar medicamentos con niveles superiores a los límites de aceptación interim. La USFDA publica una lista de productos ARB y su estado con respecto al contenido de nitrosamina.10 Al igual que la EMA, la USFDA enfatizó que los riesgos (como el accidente cerebrovascular) de interrumpir abruptamente estos medicamentos superan con creces el bajo riesgo asociado con continuar los medicamentos con estas impurezas.

Más recientemente se han detectado niveles de la impureza NDMA en lotes de productos de ranitidina y nizatidina. Los medicamentos con ranitidina se utilizan ampliamente para reducir la producción de ácido estomacal en pacientes con afecciones como ardor de estómago y úlceras estomacales. Están disponibles de venta libre y con receta médica.Las reacciones de los organismos reguladores han variado. Algunos reguladores nacionales europeos, así como asSwissmedic y Health Canada, tomaron medidas de precaución para retirar o suspender la distribución de productos de allranitidina hasta que el análisis de los lotes demostrara que la NDMA estaba por debajo de los niveles aceptables. El EMAis está evaluando actualmente los datos disponibles para evaluar si los pacientes que usan ranitidina tienen algún riesgo de NDMA.11

Otras autoridades, como la USFDA, han solicitado la retirada voluntaria de productos solo si los resultados de las pruebas indican niveles de NDMA por encima de los niveles intermedios.12 La USFDA ha determinado que los niveles de ndmaobservados en la mayoría de los productos de ranitidina y nizatidina son similares a los niveles esperados si comes alimentos comunes, como carnes asadas o ahumadas.

Muchas empresas han iniciado retiros voluntarios de sus productos de ranitidina como medidas preventivas.

Como medida general, la EMA ha solicitado que los TAC de todos los FPP evalúen la posibilidad de que las nitrosaminas estén presentes en todos los productos que contengan ingredientes activos de síntesis química.5 Aunque no se espera que lasnitrosaminas se formen durante la fabricación de la gran mayoría de los medicamentos, la posibilidad de contaminación cruzada o de introducción no intencional de aminas y nitritos ha llevado a las empresas a realizar esta revisión preventiva. Se espera que estas revisiones sean amplias y consideren todos los aspectos del proceso de fabricación, incluida la fabricación de FPP. La EMA ha solicitado que los TAC completen esta revisión en un plazo de 6 meses.

Métodos de prueba

Los bajos niveles en los que se producen las impurezas de nitrosamina crean desafíos para las pruebas. Para ayudar en la prueba de muestras, la USFDA ha publicado varios métodos de prueba que pueden considerarse al determinar el contenido de nitrosamina en la API o FPP.

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

La USFDA ha recomendado el uso de un método LC-HRMS al probar ranitidina debido a las condiciones de temperatura baja del método; las condiciones de temperatura más altas de algunos métodos de prueba pueden hacer que la muestra genere NDMA.13

Del mismo modo, la Red de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (OMCLs) del Consejo de Europa también ha publicado varios métodos que pueden utilizarse para realizar pruebas de nitrosaminas y está disponible en esta dirección web:

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Recomendaciones

Para el sartán, la ranitidina y otros productos, en los que se ha identificado positivamente el contenido de nitrosaminas,Las Agencias reguladoras deberían tomar medidas para:

• verificar los niveles de nitrosamina en los productos en sus mercados, ya sea utilizando laboratorios nacionales de pruebas o declaraciones de los propios proveedores. Deberán utilizarse métodos de ensayo adecuados.
• solicitar a los titulares de la autorización de comercialización de estos productos que realicen evaluaciones de riesgos para identificar las causas de la contaminación por nitrosamina y establezcan límites para garantizar el control de dichas impurezas por debajo de los niveles aceptables.
• solicitar a los titulares de la autorización de comercialización que realicen cambios para garantizar que los niveles futuros de nitrosaminas estén esencialmente ausentes.

Como medida provisional, los valores del cuadro 1 representan la mejor información disponible sobre la ingesta diaria admitida. Para otras impurezas de nitrosamina no enumeradas en la tabla 1, se recomienda el uso de los principios descritos en la guía SM7(R1) de ICH8 para determinar una ingesta aceptable.

Como resultado de las investigaciones sobre la presencia de nitrosaminas, es evidente que una consideración completa de la contaminación potencial de nitrosamina en un FPP debe ser más amplia que si las fuentes de aminas y nitritos se utilizan simultáneamente en la preparación del API. Los fabricantes de todos los productos fitosanitarios deben evaluar sus productos para detectar cualquier circunstancia que pueda llevar inadvertidamente a un contenido de nitrosamina y tomar medidas para mitigar estos riesgos. La solicitud de la UE a los fabricantes, 5 proporciona una descripción detallada de los factores que deben tenerse en cuenta.

En los casos en que el nivel de una sola impureza de nitrosaminas se observa por debajo de los límites provisionales aceptables,dichos productos se consideran generalmente seguros y pueden permanecer en el mercado.

En los casos en que los niveles de nitrosaminas superen los límites aceptables, o en los que se observe más de una nitrosamina,tales productos no deberían, en general, permitirse en el mercado. Sin embargo,al considerar esta acción, cada autoridad nacional también debe equilibrar el impacto en el paciente si el producto ya no está disponible.Esto implica determinar la disponibilidad de marcas o tratamientos alternativos en su propio mercado y el impacto clínico de suspender o cambiar a un tratamiento diferente.

En todos los casos hasta la fecha, se aconseja a los pacientes que no interrumpan el tratamiento a menos que lo aconseje un profesional sanitario.

La OMS continuará monitoreando el problema de la contaminación por nitrosamina y proporcionará actualizaciones según sea necesario.También debe prestarse atención a los sitios web de la USFDA y de la EMA, donde se publicará la nueva información resultante de las investigaciones en curso.

• 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities – medicines_es.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/