członkowie rodziny białek Bcl-2 wyróżniają się obecnością do czterech różnych domen homologicznych BCL-2 (oznaczonych BH1–4).6 ogólnie rzecz biorąc, te, które zawierają wszystkie cztery domeny (BCL-2, BCL-xL i MCL-1) są antyapoptotyczne, podczas gdy te, które zawierają mniej, są proapoptotyczne (fig. 2). Grupę proapoptotyczną można dalej podzielić na dwie grupy, wielodomeny lub członki BH123, takie jak BAX i BAK, oraz białka tylko BH3, w tym m.in. BID, BIM i PUMA. Wielodomeny proapoptotyczne białka Bcl-2, BAX i BAK, są konstytutywnie wyrażone i indukują MOMP tylko po bodźcach apoptotycznych, co sugeruje, że są one nieaktywne w komórkach nieapoptotycznych.Aktywacja 7, 8 przez niektóre białka tylko BH3 jest wymagana, aby BAX lub BAK oligomeryzowały się i stabilnie wstawiły do OMM, co jest ważnym warunkiem dla MOMP (w przeciwieństwie do cytozolicznego BAX, BAK jest konstytutywnie mitochondrialny; ale jak BAX, wkłada się do membrany dopiero po aktywacji). Korsmeyer i współpracownicy wykazali, że komórki myszy pozbawione zarówno bax, jak i bak są odporne na szeroki zakres proapoptotycznych obelg podkreślających znaczenie tych białek w szlaku mitochondrialnym.Jest to również podkreślone w ostatnich badaniach na pozbawionych czynnika wzrostu komórkach Bax / bak z podwójnym nokautem, w których przetrwanie jest utrzymywane przez wyraźną autofagię z powodu braku MOMP.10 sugeruje to, że w przypadku zahamowania permeabilizacji komórki reagują utrzymując minimalny poziom przeżycia, który można uratować w przypadku ponownego dodania czynnika wzrostu lub składników odżywczych. Tak więc, w przypadku braku wielodomen, a zatem MOMP, domyślnym programem komórkowym jest utrzymanie żywotności.
rodzina białek BCL-2. Rodzina białek BCL-2 dzieli się na antyapoptotyczne i proapoptotyczne. Członkowie antyapoptotyczni obejmują BCL-2, BCL-xL, A1, MCL-1 i BCL-w i zawierają cztery domeny homologiczne BCL-2 (oznaczone BH1–4). Wielodomeny proapoptotyczne (BAX, bak i BOK) zawierają domeny BH1-3. Białka tylko dla BH3 są strukturalnie zróżnicowane i zawierają tylko jedną zachowaną domenę, BH3. Oznaczono helisy Alfa każdego białka, a regiony zawarte w każdej domenie BH zilustrowano pogrubionymi liniami pod każdym białkiem. Hydrofobowa domena transmembrana karboksylowo-końcowa (TM) każdego białka opiera się na przewidywaniach in silico i/lub danych strukturalnych i niekoniecznie jest obecna w każdym członie
aby wywołać śmierć, proapoptotyczne białka wielodomenowe muszą być aktywowane przez białka tylko BH3 (Fig.3A). Niedawno pojawiła się hipoteza, że członkowie rodziny białek tylko dla BH3 można podzielić na dwie odrębne grupy: „aktywatory bezpośrednie”, które bezpośrednio aktywują BAX lub BAK (Fig.3b), oraz „środki odstraszające” (lub „środki uczulające”), które umożliwiają aktywację BAX lub bak poprzez sekwestrowanie białek antyapoptotycznych, takich jak BCL-xL lub MCL-1 i umożliwiające późniejsze uwalnianie wcześniej hamowanych aktywatorów bezpośrednich (Fig. 3C).7, 11 dowody sugerują, że białka tylko BH3, BID i BIM, działają poprzez kojarzenie z BAX i BAK, ale wydaje się to być przejściowe, ponieważ nie jest wykrywalne w przypadku braku detergentu. Jednak białka antyapoptotyczne, Bcl-2, MCL-1 i BCL-xL, hamują tę interakcję poprzez wiązanie z BID i BIM. Noxa, BMF, HRK, BAD i BIK) nie są w stanie aktywować bezpośrednio BAX i Bak, ale mogą wiązać się z BCL-xL, Bcl-2 i/lub MCL-1 w różnym stopniu. Model bezpośredniego aktywatora / de-represora sugeruje, że te ostatnie białka uwalniają BID i BIM od swoich antyapoptotycznych partnerów, umożliwiając aktywację BAX i BAK w sposób pośredni. Jednak inna interpretacja tych wyników polega na tym, że białka tylko BH3 działają antagonizując antyapoptotycznych członków rodziny BCL-2, zamiast angażować BAX lub BAK.12 to pojęcie wyjaśnia, dlaczego kombinacje białek tylko BH3 są wymagane do indukowania śmierci komórki, ponieważ każde z nich wykazuje selektywność w wiązaniu prosurwiwalowych celów. Ważne jest, aby zauważyć, że większość literatury dotyczącej białka wyłącznie BH3 opiera się na danych uzyskanych przy użyciu tylko peptydu BH3 odpowiedniego białka, a nie na pełnowymiarowym, biologicznie istotnym białku. Podobnie jak białko tylko BH3, p53 może działać, aby aktywować bezpośrednio BAX, podczas gdy opisano również, że wiąże się z BCL-xL i Bcl-2, podobnie jak de-repressor białko tylko BH3.13, 14, 15 co ważne, ponieważ opisano tylko trzy białka aktywatora bezpośredniego (BID, BIM i p53), inne białka mogą również pełnić tę funkcję.
dwa mechanizmy proapoptotycznej aktywacji wielodomen przez białka tylko BH3. (a) centralnym elementem MOMP jest aktywacja i oligomeryzacja BAX lub BAK. Białka te, raz aktywowane przez białko tylko BH3, tworzą pory w OMM, które pozwalają na uwalnianie białek wewnątrzbłonowych do cytozolu. B) bezpośrednio aktywator tylko białka BH3, na przykład BIM i BID, mogą indukować oligomeryzację i aktywację BAX lub BAK w przypadku braku innych białek. Poprzez przejściową interakcję z BAX lub BAK, białka bezpośrednio aktywujące tylko BH3 (BID pokazano w tym przykładzie)lub peptydy pochodzące z regionu BH3 indukują uwalnianie MOMP i cytochromu C. (c) podzbiór białek tylko BH3, de-repressory, nie może indukować aktywacji samego BAX lub BAK. W tym scenariuszu bezpośrednie białko aktywatora BH3 jest sekwestrowane przez antyapoptotyczne białko BCL-2. Po naprężeniu, de-represor białka tylko BH3 jest indukowany, albo przez transkrypcyjną upregulację lub modyfikację posttranslacyjną, a białko to wiąże się z antyapoptotycznym białkiem BCL – 2, promując uwalnianie sekwestrowanego, bezpośredniego aktywatora białka tylko BH3. W tym przykładzie BIM jest sekwestrowany przez BCL-xL, a indukcja BAD pozwala na uwolnienie BIM do angażowania MOMP
tak więc wydaje się, że istnieje szereg kontroli w cytozolu, gdzie aktywacja proapoptotycznych białek wielodomenowych wymaga nie tylko bezpośredniego aktywatora białka tylko BH3, ale także represji antyapoptotycznych białek wielodomenowych członkowie rodziny Bcl-2 przez dodatkowe białka tylko BH3 (być może również poprzez obniżoną transkrypcję lub zwiększoną degradację białek). Co zatem stanowi krok zaangażowania, który po jego podjęciu doprowadzi do MOMP? Czy jest to aktywacja BAX / BAK czy indukcja funkcji białka tylko BH3? Białka tylko BH3 stają się aktywowane w odpowiedzi na różne bodźce specyficzne dla każdego członka rodziny, a zatem ich regulatory służą jako podstawowe „czujniki” stresu komórkowego. BID jest aktywowany po rozszczepianiu przez kaspazę-8, granzyme B i słabiej przez kaspazę-2 i -3 i angażuje się odpowiednio w Odpowiedź na stymulację receptora śmierci, zabijanie cytotoksycznych limfocytów T i szok cieplny.16, 17, 18, 19, 20, 21 Z drugiej strony BIM jest utrzymywany w komórce nieaktywnie poprzez wiązanie się z łańcuchem lekkim dyneiny-1 (DLC1) i może aktywować wielodomeny dopiero po uwolnieniu z cytoszkieletu.22 inne białka tylko BH3, takie jak BAD, są aktywowane przez defosforylację, podczas gdy PUMA i Noxa są transkrypcyjnie regulowane przez p53 i inne bodźce proapoptotyczne.23, 24 w obecności antyapoptotycznych białek BCL-2, aktywacja bezpośredniego aktywatora białka tylko BH3 nie jest ogólnie uważana za wystarczającą do indukcji MOMP, ponieważ będzie ona sekwestrowana przez białka antyapoptotyczne, a zatem wymagane jest również jedno lub więcej białek wyłączających represor tylko BH3. Jest zatem prawdopodobne, że te same bodźce, które aktywują BID lub BIM, aktywują również białka de-repressor BH3-only. Na przykład, BMF wiąże się również z kompleksami motorycznymi miozyny (DLC2) i dlatego może wykrywać podobne zmiany cytoszkieletu jak BIM.Jednakże aktywacja białek tylko BH3 prawdopodobnie nie jest wystarczająca, aby zapewnić, że każda komórka zainicjuje MOMP. Z pewnością ma to miejsce w przypadku wielu nowotworów u ludzi, w których Bcl-2 jest nadekspresowany, co powoduje oporność na chemioterapię.26 jest prawdopodobne, że do zainicjowania MOMP potrzebne są liczne kaskady sygnałowe, być może dzięki łącznym wysiłkom regulacji transkrypcji i złożonej modyfikacji potranslacyjnej (rozszczepienie, fosforylacja itp.). Biorąc pod uwagę złożoność i nieodwracalność MOMP, sugerujemy, że nieskrępowana aktywacja BAX lub BAK jest ostatecznym zaangażowaniem w śmierć komórki.
MOMP: (jak) Czy Mitochondria są naprawdę zaangażowane?
z definicji MOMP występuje w OMM, ale to nie pozwala nam na wyjaśnienie, jak to się dzieje. Istnieją różne sposoby, w których mitochondria mogą regulować własną przenikalność, a te pochodzą z IMM lub OMM.
membrana wewnętrzna
membrana wewnętrzna może powodować lub kontrolować MOMP poprzez udział porów mitochondrialnej przepuszczalności (mPT).Pore mPT jest kompleksem złożonym z kilku różnych białek, w tym vdac (kanał anionowy zależny od napięcia), ANT i cyklofilina d (cypD), które obejmują IMMs i OMMs, gdzie ANT znajduje się na wewnętrznej błonie, a VDAC na zewnętrznej błonie (Fig.4a). Otwarcie tego poru pozwala na napływ jonów i innych małych cząsteczek do matrycy mitochondrialnej, powodując obrzęk matrycy, powodując pęknięcie OMM, a tym samym MOMP. Pore mPT został zaangażowany jako odpowiedzialny za MOMP w niektórych scenariuszach, w tym warunkach stresu ER lub ROS. Zaproponowano, że podczas apoptozy wywołanej stresem ER, Ca2+ jest uwalniany z ER i jest pobierany przez mitochondria, co powoduje uwalnianie cytochromu c i apoptozę. Indukowane Ca2+uwalnianie cytochromu c z mitochondriów wydaje się występować przy braku BAX i BAK (chociaż BAX i BAK mogą działać w celu kontrolowania uwalniania Ca2+ z ER), co sugeruje udział porów mPT.Jednakże w warunkach fizjologicznych ilość wapnia uwalnianego z ER nie jest wystarczająca do indukcji mPT w mitochondriach, co prowadzi do założenia, że indukowany przez Ca2+mPT występuje w tych mitochondriach, które są bliższe ER. Jeśli tak, to MOMP powinien występować w tych warunkach tylko w małej podgrupie mitochondriów, co nie jest poparte bezpośrednimi obserwacjami cytochromu C29, 30 (obserwacje niepublikowane).
(a) Schematyczne przedstawienie modelu porów mPT. Hipotetyczny por mPT składa się z VDAC, ANT i wielu innych białek. Otwarcie porów pozwala na napływ wody i jonów do matrycy wywołując obrzęk i pęknięcie OMM i najprawdopodobniej prowadzi do martwicy. Sugerowano, że różne białka regulują mPT, w tym heksokinazę (HK) i PBR. (b) sugerowano, że inne białka regulują MOMP, w szczególności tworzenie porów BAX (lub BAK), w tym VDAC2 i białka, które regulują rozszczepienie i fuzję mitochondriów. Ponadto składniki mitochondrialne mogą niezależnie indukować MOMP, w tym ROS wytwarzany przez łańcuch transportu elektronów, co może powodować otwarcie porów mPT, ale również może indukować apoptozę poprzez aktywację białek tylko BH3 w cytoplazmie
ostatnio wiele modeli genetycznych zakwestionowało znaczenie mPT jako ogólnego induktora MOMP. Mrówka wydaje się być zbędna, ponieważ myszy bez mrówki mogą nadal ulegać mPT, podczas gdy komórki, które nie mają cypD (dlatego nie mają mPT), nie wykazały żadnej różnicy w indukowanej Ca2+lub wielu innych formach apoptozy, chociaż martwica indukowana Ca2+była wadliwa.31, 32, 33 te wyniki od PPIF KO myszy (gen kodujący cypD) sugerują, że mPT może nie być wymagane podczas apoptozy (przynajmniej w większości przypadków) i występuje podczas niedokrwienia i martwicy wywołanej ROS; jednak rola i mechanizm śmierci pozostaje nieznany.31 Ponadto, ponieważ mPT jest wysoce wrażliwy na temperaturę, skoordynowane uwalnianie cytochromu c w różnych temperaturach sprzeciwia się jakiejkolwiek reakcji łańcuchowej mPT.5, 29 łącznie dane te sugerują, że pora mPT, choć ważna dla śmierci martwiczej, może nie być konieczna dla MOMP, która występuje podczas apoptozy mitochondrialnej (Fig.4a).
błona wewnętrzna może alternatywnie kontrolować MOMP poprzez regulację OXPHOS (fosforylacja oksydacyjna), która z kolei reguluje mitochondrialny potencjał transmembrany (Δψm).Utrzymanie Δψm jest wymagane dla różnych funkcji mitochondrialnych, w tym importu białka, produkcji ATP i regulacji transportu metabolitów. Początek MOMP jest często związany z utratą Δψm, ale czy ta utrata Δψm indukuje MOMP, czy też występuje w wyniku MOMP? Zakłócenie Δψm spowodowane niepełną redukcją tlenu cząsteczkowego podczas OXPHOS prowadzi do generowania ROS, które wyzwala MOMP, ale może to nastąpić poprzez interakcję ROS z jeszcze niezidentyfikowanymi czujnikami cytozolicznymi. Rzeczywiście, ROS, która powstaje podczas apoptozy, jest często spowodowana zależnym od kaspazy rozszczepieniem podjednostki kompleksu I łańcucha oddechowego, a zatem może być produktem ubocznym MOMP, a nie sprawczym.34, 35 W Przeciwnym Razie nie ma przekonujących dowodów na to, że utrata Δψm bezpośrednio indukuje MOMP, a OXPHOS może wyraźnie kontynuować po MOMP, ponieważ w przypadku braku aktywacji kaspazy, nie tylko można zregenerować Δψm, ale komórki mogą również utrzymać produkcję ATP.34, 35, 36
zewnętrzna membrana
przekonujące dowody na to, że membrana wewnętrzna (a nawet matryca) nie jest konieczna dla MOMP i że MOMP wymaga tylko OMM zostały dostarczone przez Kuwana et al.Stosując podejście redukcjonistyczne do analizy wymagań dla MOMP, wykazano, że pęcherzyki jednowarstwowe składające się z lipidów obecnych w błonie mitochondrialnej uwalniają swoją zawartość w obecności aktywowanego BAX. Zastosowanie zdefiniowanych liposomów i rekombinowanych białek z rodziny BCL-2 może tutaj reprezentować „uproszczone” mitochondria, co sugeruje, że jedynym wymaganiem mitochondrialnym do uwalniania międzybłonowych białek kosmicznych jest kardiolipina, lipid specyficzny dla błon mitochondrialnych. Ponieważ żadne inne białka nie są wymagane do uwolnienia zawartości liposomów, obserwacje te sprzyjają mechanizmowi MOMP, w którym aktywowany BAX (i/lub BAK) tworzy pory w błonie lipidowej, aby umożliwić uwalnianie cytochromu C. Jednak ten uproszczony system liposomów może nie odzwierciedlać dokładnie złożoności procesu permeabilizacji, ponieważ występuje w rodzimym OMM, a niektóre bodźce mogą wymagać białek OMM, aby umożliwić tworzenie porów BAX / lipid. W przypadku braku detergentu BAX wymaga membran (liposomów zawierających kardiolipinę lub mitochondriów) do oligomeryzacji i aktywacji, a dowody sugerują, że BCL-xL będzie hamować BAX tylko w obecności podobnych błon lipidowych.8 jednak znaczenie kardiolipiny w tym procesie jest również kontrowersyjne. U drożdży kardiolipina nie wydaje się być potrzebna do śmierci wywołanej przez BAX.Ponadto obecność lub dokładna ilość kardiolipiny w OMM nie jest znana i może ona występować w, w najlepszym przypadku, bardzo niskich stężeniach. Eksperymenty barwienia Immunogold sugerują, że kardiolipina w błonie zewnętrznej jest skoncentrowana w punktach styku między IMM i OMM, gdzie proponuje się Wiązanie BAX/BID, a być może miejscowe stężenie kardiolipiny w tych miejscach może być wystarczająco wysokie, aby umożliwić Wiązanie tych białek.38, 39 alternatywnie, mogą istnieć białka OMM, które koncentrują kardiolipinę, umożliwiając wprowadzenie aktywowanego BAX i / lub BAK do OMM w celu mediacji MOMP.
istnieją dwa kolejne poziomy potencjalnej regulacji, które istnieją w fizjologicznym kontekście nienaruszonego OMM (rysunek 4b). Po pierwsze, białka związane z OMM, oprócz członków rodziny BCL-2, mogą bezpośrednio regulować MOMP; i po drugie, być może dodatkowe białka związane z OMM, również oprócz członków rodziny BCL-2, uczestniczą w MOMP, ale nie regulują tego procesu. Na przykład wiele białek, które zostały opisane w celu regulacji porów mPT, również twierdzi, że dodatkowo uczestniczą w MOMP. Tutaj pojawia się subtelna różnica, a być może pomijany aspekt MOMP. Chociaż istnieje wiele białek w OMM, większość z nich nie jest wymagana dla Bax lub BAK do przenikania mitochondriów. Pęcherzyki błony zewnętrznej przygotowane z mitochondriów przenikają po leczeniu tbid podobnym do nienaruszonych mitochondriów; musi to być niezależne od funkcji porów mPT, ponieważ są one pozbawione mitochondrialnych składników błony wewnętrznej.8 jednak spekuluje się, że kilka białek w OMM reguluje permeabilizację za pośrednictwem BAX lub BAK z powodu wykazanego związku z tymi ostatnimi białkami. Na przykład wykazano, że BCL-2, BCL-xL, BAK i BAX wiążą VDAC, chociaż należy zauważyć, że ponieważ VDAC jest najobficiej występującym białkiem OMM, Wiązanie może nie być fizjologiczne.40, 41, 42, 43 dokładniej, Korsmeyer i współpracownicy zasugerowali, że VDAC2 hamuje aktywację BAK, utrzymując BAK jako monomer w OMM (Fig.Chociaż może tak być, VDAC2 może nie podjąć decyzji o aktywacji lub inaktywacji BAK, ponieważ w tym scenariuszu jest to odpowiedź sygnału cytozolicznego na stres komórkowy, najprawdopodobniej białko tylko BH3, które zakłóca skojarzenie VDAC2-BAK.
podobnie sugeruje się, że obwodowy receptor benzodiazepinowy (PBR) blokuje MOMP.45, 46 to integralne białko błonowe funkcjonalnie oddziałuje z porem mPT i jest sugerowanym inhibitorem MOMP. Jednak wymagania dotyczące śmierci komórki nadal się nie zmieniają, konieczne są zarówno stres komórkowy, jak i białka tylko BH3, ponieważ zwykłe farmakologiczne hamowanie lub zaburzenie aktywności PBR nie jest wystarczające, aby mitochondria nadawały sygnał proapoptotyczny; a stosowanie inhibitorów z pewnością może nie odzwierciedlać fizjologicznych funkcji tych białek.Vdac1 / 2 i PBR) mogą kojarzyć się z licznymi białkami BCL-2, ale sygnał dla MOMP nie może pochodzić z mitochondriów; komórka musi generować wiadomość proapoptotyczną, która przekazuje dalej (stres → Detekcja komórkowa → odpowiedź komórkowa → aktywacja białek tylko BH3 → aktywacja BAX / bak → MOMP) do powierzchni mitochondriów, aby regulować te interakcje.
opis takiej sytuacji „feedforward” uwzględnia rolę AKT i heksokinazy I/II w zapobieganiu uwalnianiu cytochromu c w niektórych szlakach przeżycia. Wydaje się, że aktywność AKT jest konieczna do zrównoważenia zapotrzebowania na wychwyt glukozy, a następnie transport metabolitu przez IMM i OMM poprzez bezpośrednią regulację ekspresji i lokalizacji heksokinazy na OMM.47, 48 Co ciekawe, aktywność AKT zwiększyła masę heksokinazy na powierzchni mitochondriów, co wykazano, że wpływa dramatycznie na aktywność kanału VDAC.Gdy komórki leczono środkami, które zaburzały związek heksokinazy z mitochondriami, przyspieszone uwalnianie cytochromu c nastąpiło dopiero w wyniku dodatkowego stresu proapoptotycznego.Ponadto odnotowano zmniejszenie translokacji BAX w przypadkach wymuszonego związku heksokinazy z mitochondriami podczas stresu.Łącznie oznacza to, że proste usunięcie heksokinazy z OMM nie jest wystarczające do indukcji MOMP, ponieważ komórki nadal nie uwalniają cytochromu c bez stresu, oraz że sygnał do rekrutacji BAX do OMM musi pochodzić poza mitochondriami, niezależnie od udziału heksokinazy.
inna ważna Klasa białek, które znajdują się w OMM, jest odpowiedzialna za dynamikę mitochondriów: białka fuzji i rozszczepienia (ryc. 4B). Dynamika mitochondriów jest wymagana do dystrybucji mitochondriów do komórek potomnych po mitozie i zapewnienia zachowania integralności mitochondriów, gdy błony mitochondrialne dzielą się i łączą.Istnieją co najmniej cztery białka OMM, które potencjalnie uczestniczą lub regulują MOMP: DRP-1 (gtpaza związana z dynaminą), endofilina B1 (transferaza lipidowa wymagana do określenia krzywizny błony), Fis-1 (i integralne białko OMM) i Fzo1/Mfn1 (duża gtpaza transbłonowa).50
do tej pory opisano, że BAX i BAK, po aktywacji, łączą się z ogniskami rozszczepienia mitochondriów, które składają się w minimalnym stopniu z DRP-1 i mitofusyny-2, i że BAX może fizycznie wchodzić w interakcje z endofiliną B1 w OMM; jednak dominujące ujemne formy DRP-1, takie jak DRP-1K38A z niedoborem Gtpazy, nie blokują translokacji BAX po aktywacji przez białko tylko BH3.51, 52, 53 ponownie, sygnał odpowiedzialny za promowanie translokacji BAX do OMM jest generowany w wyniku szczególnego stresu komórkowego (tj. aktywowanego zestawu białek tylko BH3). Ale jaki jest cel interakcji BAX / BAK z tą klasą białek? Czy te białka po prostu uczestniczą jako „punkty dokujące” dla BAX lub BAK, czy też istnieje aktywna Regulacja MOMP? Po aktywacji BAX musi być w stanie celować w odpowiednią błonę wewnątrzkomórkową (tj. OMM) w celu zaangażowania kaskady apoptotycznej, a białka te mogą służyć do „dokowania” BAX do OMM. Jeśli to prawda, interpretacja ta nie może być rozszerzona na BAK, ponieważ jest konstytutywnie rezyduje w OMM. Jednak być może regulatory dynamiki mitochondriów (takie jak DRP-1 lub Fis-1) ewoluowały do udziału w MOMP, kierując działanie BAX i Bak do odpowiedniego regionu OMM, pozwalając na ich aktywność porotwórczą. W tym scenariuszu proponowana interakcja sama w sobie nie służy do podjęcia decyzji komórkowej o indukcji MOMP, ale nadal jest wymagana. Zaobserwowano również wzajemną interakcję, w której antyapoptotyczni członkowie BCL – 2 promowali przebudowę sieci mitochondrialnej poprzez interakcję mitofusyny-2, która skutkowała fuzją mitochondrialną i zmniejszoną wrażliwością na śmierć komórek.54 W tym scenariuszu wykazano, że CED-9, krewny Caenorhabditis elegans Bcl-2, może wywoływać klastry mitochondrialne. Podobną reorganizację mitochondriów wywołała również wymuszona ekspresja BCL-xL, co sugeruje, że aktywność ta może być zachowaną funkcją rodziny BCL-2.54
inny potencjalny aspekt tego scenariusza dotyczy specyficznego zapotrzebowania lipidów na BAX (i przypuszczalnie BAK) do przenikania OMM. Jak wspomniano wcześniej, dane in vitro sugerują, że BAX wymaga kardiolipiny do oligomeryzacji i angażowania aktywności porotwórczej.8 ponieważ kardiolipina lokalizuje się głównie w IMM, czy mechanizm fuzji / rozszczepienia reguluje również POŚREDNICZONY przez BAX MOMP, tworząc odpowiednie środowisko lipidowe w miejscach kontaktu z DRP-1 lub Fis-1? Endofilina B1, transferaza lipidowa, wchodzi w interakcję z BAX i może służyć do ponownego rozprowadzania lipidów IMM do miejsc kontaktowych w celu skutecznej aktywacji BAX (a przez to BAK).55, 56 jeśli ta aktywność jest wymagana, endofilina B1 może służyć jako bona fide regulator MOMP, ponieważ jej niezbędna funkcja może podlegać mitochondrialnej dynamice i energetyce. Problem polega na tym, czy regulacja endofiliny B1 kiedykolwiek pomaga określić, czy i kiedy wystąpi MOMP.